Полноэкзомное секвенирование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы (Whole-exome sequencing of a gene panel of neurodegenerative diseases of the central nervous system)

Синонимы: Исследование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы по результатам полноэкзомного секвенирования.

Study of gene panel of neurodegenerative diseases of central nervous system based on results of whole-exome sequencing;

Whole-exome sequencing of gene panel of neurodegenerative diseases of central nervous system.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое нейродегенеративные заболевания?

Нейродегенеративные заболевания – это обширная группа наследственных и приобретенных заболеваний нервной системы, для которых характерна прогрессирующая гибель определенных групп нейронов и постепенно нарастающая атрофия соответствующих отделов головного мозга, приводящие к деменции, двигательным и прочим неврологическим нарушениям. Наследственный фактор является ведущей причиной многих форм нейродегенеративных заболеваний.

Наследственные формы деменции

Деменция – это стойкое снижение познавательной деятельности с утратой ранее усвоенных знаний и практических навыков, а также затруднением или невозможностью приобретения новых. Данные симптомы наблюдаются при поражении головного мозга, причиной которого могут быть разные заболевания, в том числе генетически обусловленные. Наследственные формы деменции включают:

• моногенные формы болезни Альцгеймера;
• семейную фронтотемпоральную деменцию;
• боковой амиотрофический склероз;
• наследственные формы прионных заболеваний.

Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарастающим снижением памяти, к которому в дальнейшем присоединяются когнитивные и поведенческие нарушения. Она является наиболее распространенной формой прогрессирующей деменции у пожилых людей.

Семейная фронтотемпоральная деменция и/или боковой амиотрофический склероз характеризуется сочетанием фронтотемпоральной деменции и бокового амиотрофического склероза в разных вариантах.

Прионные болезни (болезнь Крейтцфельдта-Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера) – это группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся отложением в тканях аномальной формы прионного белка. Прионные болезни характеризуются длительным инкубационным периодом (до 30 лет), однако быстро прогрессируют после манифестации клинических симптомов с развитием тяжелой нейродегенерации.

Лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии

Лейкодистрофии – это группа наследственных прогрессирующих неврологических заболеваний, поражающих белое вещество головного и спинного мозга (миелиновую оболочку нервных волокон), что нарушает передачу сигналов и ведет к неврологическому дефициту.

Лейкоэнцефалопатии характеризуются поражением белого вещества только головного мозга. Выделяют:

• гипомиелинизирующие лейкодистрофии (болезнь Пелицеуса-Мерцбахера и др).;
• демиелинизирующие лейкодистрофии (Х-сцепленная адренолейкодистрофия, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, дефицит сапозина B);
• лизосомные болезни накопления;
• врожденные нарушения метаболизма с лейкоэнцефалопатией (нейрональный цероидный липофусциноз, ганглиозидозы и др.);
• митохондриальные лейкодистрофии.

Наследственные атаксии – это клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний нервной системы с прогрессирующим течением, основной клинической характеристикой которых является частичная или полная утрата возможности поддерживать нормальную позу и совершать плавные движения. Атаксии могут быть изолированными или сочетаться с когнитивными нарушениями, нейропатией, поражением пирамидной или экстрапирамидной системы. Также выделяют эпизодические атаксии, спиноцеребеллярные атаксии и атаксии вследствие метаболических нарушений.

Двигательные расстройства с нейродегенерацией

Данная группа заболеваний включает:

• моногенные формы болезни Паркинсона;
• другие наследственные причины паркинсонизма;
• первичные дистонии;
• наследственные спастические параплегии с нейродегенерацией;
• нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге;
• болезнь Фара;
• пароксизмальные дискинезии;
• стриатонигральные дегенерации;
• другие формы нейродегенеративных двигательных расстройств.

Болезнь Паркинсона – это мультисистемное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, обычно связанное с поражением базальных ганглиев и их связей. Около 5-7% случаев болезни Паркинсона представлены наследственными моногенными формами.

Другие наследственные причины паркинсонизма паркинсонизм может встречаться при широком спектре неврологических расстройств и наследственных заболеваний.

Первичные дистонии – это двигательные расстройства, характеризующиеся стойкими или нерегулярными мышечными сокращениями, обуславливающими появление патологических повторяющихся движений и/или поз. Данная панель включает выявление изолированных дистоний, дистоний с паркинсонизмом, миоклонических дистоний, дистоний с когнитивными нарушениями, дистоний с прогрессирующей ларингеальной дисфонией и ряда других форм.

Наследственные спастические параплегии с нейродегенерацией характеризуются поражением кортикоспинального тракта, проявляющимся выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. В клинической картине доминируют моторные нарушения в виде медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза с характерным нарушением походки.

Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге – это генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением железа в базальных ганглиях и других областях головного мозга, приводящее к экстрапирамидным расстройствам, таким как паркинсонизм и дистония.

Болезнь Фара – это наследственное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется симметричной кальцификацией базальных ганглиев и других областей головного мозга с широким спектром нейропсихиатрических симптомов.

Пароксизмальные дискинезии относятся к группе пароксизмальных двигательных расстройств и характеризуются периодическими эпизодами непроизвольных движений, включающих хорею, дистонию, атетоз и баллизм, как по отдельности, так и в сочетании.

Стриатонигральные дегенерации – это тяжелое нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением полосатого тела и черной субстанции, которое проявляется прогрессирующим паркинсонизмом, а также вегетативными нарушениями и атаксией.

Церебральная болезнь мелких сосудов – это группа редких наследственных заболеваний, поражающих мелкие артерии головного мозга. Они приводят к повторным инсультам (в т. ч. в молодом возрасте), когнитивным нарушениям и развитию лейкоэнцефалопатии. Данная группа заболеваний включает:

• ЦАДАСИЛ;
• ЦАРАСИЛ;
• ЦАРАСАЛ;
• церебральную амилоидную ангиопатию;
• болезнь Фабри и др.

ЦАДАСИЛ (CADASIL) – это прогрессирующее заболевание мелких артерий головного мозга с началом во взрослом возрасте. Данное заболевание считается одной из самых распространенных наследственных причин раннего инсульта. ЦАРАСИЛ (CARASIL) – это прогрессирующее заболевание мелких артерий головного мозга с началом в младенческом или раннем детском возрасте. У пациентов наблюдаются различные неврологические нарушения.

ЦАРАСАЛ (CARASAL) – это прогрессирующее заболевание мелких артерий головного мозга с началом во взрослом возрасте. У пациентов наблюдаются различные неврологические нарушения.

Синдромальные заболевания с нейродегенерацией – это заболевания, при которых нейродегенерация является одним из проявлений синдрома и сочетается с поражением других органов и систем. Данная группа заболеваний включает:

• синдром Ретта;
• синдром Экарди-Гутьер;
• синдром Леша-Нихена;
• метилмалоновую ацидемию;
• фенилкетонурию;
• болезнь Вильсона-Коновалова;
• болезнь Тея-Сакса.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы». 

С какой целью выполняют исследование

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

Литература

1. Заваденко Н. Н. и др. Прионные заболевания человека: современные аспекты //Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. – 2018. – Т. 118. – №. 6. – С. 88-95.
2. Клинические рекомендации. Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма. МЗ РФ. – 2021.
3. Клинические рекомендации. Болезнь Фабри. МЗ РФ. – 2024.
4. Клинические рекомендации. Дистония. МЗ РФ. – 2024.
5. Клинические рекомендации. Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии. МЗ РФ. –2024.
6. Клинические рекомендации. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. МЗ РФ. –2024.
7. Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона). МЗ РФ. – 2024.
8. Lynch D. S. et al. Practical approach to the diagnosis of adult-onset leukodystrophies: an updated guide in the genomic era //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 2019. – Т. 90. – №. 5. – С. 543-555.
9. Pilotto F., Del Bondio A., Puccio H. Hereditary ataxias: from bench to clinic, where do we stand? //Cells. – 2024. – Т. 13. – №. 4. – С. 319.
10. Sarret C. Leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies in children //Revue neurologique. – 2020. – Т. 176. – №. 1-2. – С. 10-19.
11. Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update //Journal of neurology. – 2019. – Т. 266. – №. 2. – С. 533-544.
12. Vinters H. V. et al. Vascular dementia: clinicopathologic and genetic considerations //Neuropathology and Applied Neurobiology. – 2018. – Т. 44. – №. 3. – С. 247-266.
13. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы»:

• различные формы нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, фронтотемпоральная деменция, лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии, спиноцеребеллярные атаксии и другие мозжечковые атаксии, болезнь Паркинсона, первичные дистонии, стриатонигральные дегенерации, церебральная болезнь мелких сосудов и др.), при которых предполагается наличие генетической/наследственной/семейной формы заболевания;
• обследование кровных родственников пациента с доказанной генетической формой нейродегенеративного заболевания.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы»

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.