Тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин) (Thiopurines (azathioprine, mercaptopurine, thioguanine))

Синонимы: Фармакогенетическое исследования для назначения тиопуринов (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанина), ген TPMT.

Pharmacogenetic studies for administration of thiopurines (azathioprine, mercaptopurine, thioguanine), TPMT gene.

Краткое описание исследования на тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин)

Что такое тиопурины?

Тиопурины – это пролекарства, которым необходимо метаболическое преобразование в активные соединения – тиогуаниновые нуклеотиды, которые в свою очередь способны встраиваться в РНК и ДНК клеток.

Ген TPMT кодирует фермент тиопуринметилтрансферазу (TPMT) – один из ключевых ферментов метаболизма тиопуринов. Посредством S-метилирования этот фермент осуществляет основной путь инактивации тиопуринов в гемопоэтических клетках.

Какие препараты класса тиопуринов используют в клинической практике?

В клинической практике используются три препарата из класса тиопуринов:

• азатиоприн (пролекарство меркаптопурина);
• меркаптопурин;
• тиогуанин.

Побочные эффекты тиопуринов

Лечение тиопуринами (азатиоприном, меркаптопурином, тиогуанином) может быть осложнено дозозависимыми побочными эффектами, такими как:

• миелотоксичность;
• гепатотоксичность;
• сыпь;
• алопеция;
• артралгия;
• тошнота;
• диарея.

Фармакогенетика занимается изучением наследственных основ вариабельности эффектов лекарственных препаратов и помогает предсказывать степень проявления возможных побочных эффектов действия лекарственных средств. Причиной межиндивидуальных различий может быть носительство определенных клинически значимых аллелей и генотипов, обладающих разной функциональной активностью.

Варианты фенотипов в зависимости от скорости метаболизма

В зависимости от скорости метаболизма фенотипы подразделяются на следующие варианты:

«Нормальные» метаболизаторы имеют стандартную скорость метаболизма ЛС, к ним принадлежит бóльшая часть населения.

«Медленные» метаболизаторы имеют сниженную скорость метаболизма, при этом ЛС накапливается в организме и приводит к появлению нежелательных реакций вплоть до интоксикации. Доза ЛС должна быть меньше, чем для «нормальных» метаболизаторов.

«Быстрые» метаболизаторы имеют повышенную скорость метаболизма, доза ЛС должна быть выше, чем для «нормальных» метаболизаторов.

Корректировка дозы лекарств для «медленных», «промежуточных», «быстрых» и «сверхбыстрых» метаболизаторов определяется международными рекомендациями и основана на результатах клинических исследований.

Пациенты, несущие два нефункциональных аллеля TPMT («медленные метаболизаторы»), подвержены высокому риску жизнеугрожающей миелосупрессии из-за очень высокой концентрации тиогуаниновых нуклеотидов при назначении стандартных доз меркаптопурина. В этом случае, следуя рекомендациям CPIC, при доброкачественных заболеваниях рекомендовано рассмотреть альтернативную терапию иммунодепрессантами, не из группы тиопуринов. При злокачественных новообразованиях рекомендуется начать со значительно сниженных доз (уменьшить суточную дозу в 10 раз, уменьшить частоту применения до 3 раз/нед. вместо ежедневной).

«Промежуточным» метаболизаторам рекомендовано начать терапию с уменьшенных доз (30-80% от рекомендованной дозы для азатиоприна и меркаптопурина; 50-80% от стандартной дозы тиогуанина).

С какой целью выполняют исследование

Проведение фармакогенетического исследования рекомендовано перед назначением тиопуринов для минимизации побочных эффектов при лечении или выбора дозировки препарата.

Литература

1. Богуш, Т. А. Фармакогенетика противоопухолевых препаратов: фундаментальные и клинические аспекты : монография / Т. А. Богуш, А. А. Башарина, Е. А. Богуш [и др.] ; под ред. И. С. Стилиди. – Москва : Издательство Московского университета, 2022. – 130,
2. Relling M. V. et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT 15 genotypes: 2018 update //Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 2019. – Т. 105. – №. 5. – С. 1095-1105.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

В каких случаях проводят анализ на тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин):

• планируемая терапия тиопуринами (азатиоприном, меркаптопурином, тиогуанином).

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения

Генотип TPMT и активность фермента: нормальный уровень активности TPMT. Генотип TPMT*1/*1.

Влияние генотипа и активности TPMT на меркаптопурин и азатиоприн: нормальный метаболизм меркаптопурина и азатиоприна.

Влияние генотипа и активности TPMT на тиогуанин: нормальный метаболизм тиогуанина.

Формат представления результата

Качественный.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т. д.

Представленную информацию нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Данные комментарии предназначены для лечащего врача, не являются диагнозом и назначением лекарственных препаратов (их дозировок), интерпретация результатов исследования и модификация терапии должны проводиться лечащим врачом с учетом всей клинической картины. Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума Клинического Внедрения Фармакогенетических тестов (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской Рабочей Группы по Фармакогенетическим тестам (Dutch Pharmacogenetics Working Group).

Интерпретация результатов исследования на тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин)

Норма

У пациента была обнаружена аллельная формы гена TPMT, которая обуславливает нормальный уровень активности фермента. Данное исследование позволяет выявить следующие аллельные формы гена TPMT: *1, *2, *3A, *3B, *3C, а также делеции и дупликации гена. Выявление аллельной формы гена TPMT, предсказывающую нормальный уровень активности фермента, снижает риск развития побочных эффектов терапии.

Азатиоприн (предшественник меркаптопурина) и меркаптопурин катаболизируются до неактивных метилмеркаптопуриновых оснований с помощью TPMT. Тиогуанин напрямую метаболизируется до неактивного метилтиогуанидинового основания с помощью TPMT. При нормальном уровне активности фермента в результате ферментативной реакции количество исходного лекарственного средства, являющегося субстратом для синтеза активных тиогуаниновых нуклеотидов, уменьшается, тем самым снижается риск развития нежелательных побочных эффектов терапии тиопуринами.

Нужно отметить, что на уровень тиопуриновых препаратов в плазме и, как следствие, на риск развития побочных эффектов, помимо генотипа TPMT, может влиять широкий спектр других факторов:

• состояние печени и почек;
• прием других препаратов;
• сопутствующие заболевания.

Рекомендации для препаратов с действующим веществом меркаптопурин или азатиоприн: лечащий врач может рекомендовать применение меркаптопурина и азатиоприна с обычной стартовой дозы с последующей корректировкой дозы до наиболее подходящей. Уровень рекомендации – высокий.

Рекомендации для препаратов с действующим веществом тиогуанин: лечащий врач может рекомендовать применение тиогуанина с обычной стартовой дозы с последующей корректировкой дозы до наиболее подходящей. Уровень рекомендации – высокий.

Не норма

У пациента была обнаружена аллельная формы гена TPMT, которая снижает уровень активности фермента (сниженный или низкий уровень активности). Ген TPMT кодирует фермент тиопуринметилтрансферазу (TPMT), участвующий в метаболизме препаратов из группы тиопуринов (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин). Варианты *2, *3A, *3B, *3C в гене TPMT могут снижать активность фермента в плазме крови. Их наличие приводит к снижению активности тиопуринметилтрансферазы до уровня сниженной (сниженный уровень активности фермента) или низкой (низкий уровень активности фермента). В таком случае при использовании стандартной дозы препаратов повышается риск развития побочных эффектов (лейкопении, нейтропении, миелосупрессии) из-за очень высокой концентрации препарата в плазме.

Рекомендации для препаратов с действующим веществом меркаптопурин или азатиоприн: лечащий врач может рекомендовать применение меркаптопурина и азатиоприна с обычной стартовой дозы с последующей корректировкой дозы до наиболее подходящей. Уровень рекомендации – высокий.

Рекомендации для препаратов с действующим веществом тиогуанин: при использовании тиогуанина в качестве терапии злокачественных новообразований лечащий врач может рекомендовать снижение стартовой дозы в 10 раз, а также уменьшение частоты приема препаратов с ежедневного до 3 раз в неделю с последующей корректировкой дозы в зависимости от степени выраженности побочных реакций.

При возникновении миелосупрессии на фоне терапии другими препаратами лечащий врач может рекомендовать сделать акцент на снижении дозы тиогуанина.

При использовании тиогуанина в качестве терапии доброкачественных заболеваний может быть рекомендовано использование альтернативных иммунодепрессантов, не имеющих в своем составе тиопурин. Уровень рекомендации – высокий.