Исследуемый материал
Плазма крови (ЭДТА)
Метод определения
Газовая хроматография с масс-селективным детектированием.
Лекарственный мониторинг терапии препаратами митотана.
Митотан – 1-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,2-дихлорэтан (о, п′-DDD) – базовое и в настоящее время безальтернативное по эффективности вещество, применяемое в химиотерапии адренокортикального рака, начиная с 1970 г. Относится к производным инсектицида ДДТ, исследования его эффекта на животных в свое время послужили толчком к разработке лекарственного препарата: под действием ДДТ отмечалась резкая атрофия надпочечников.
Адренокортикальный рак – редкая злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечников, которая может быть гормонально-активной, становясь причиной субклинического или манифестного синдрома Иценко-Кушинга (СИК) и/или вирильного синдрома. У некоторых пациентов гормонально-неактивная опухоль может быть обнаружена случайно. Адренокортикальный рак характеризуется поздним сроком выявления и агрессивностью клинического течения. Механизмы химиотерапевтического действия митотана основаны преимущественно на его адренолитическом эффекте, который приводит к клеточной дегенерации коры надпочечника, избирательно воздействуя на пучковую, частично сетчатую зону, не затрагивая клубочковую зону.
Митотан – трудный для контроля дозировки препарат в связи с длительным периодом полувыведения, токсичностью и узким терапевтическим диапазоном. Митотан может накапливаться в жировой ткани, которая становится основным его резервуаром, удлиняя таким образом период полувыведения, который может увеличиваться от 18 до 159 дней при постепенном высвобождении из участков первичного накопления. В связи с такой особенностью, даже при одинаковой ежедневной дозе приема, концентрация препарата в крови может нарастать, что диктует необходимость ее мониторирования и постоянной коррекции дозы. Наиболее эффективное воздействие на опухоль при приемлемой степени токсичности наблюдали при диапазоне концентраций митотана в сыворотке/плазме крови от 14 до 20 мкг/мл. При уровне выше 20 мкг/мл возрастает риск тяжелых побочных эффектов (в том числе желудочно-кишечных и неврологических), без дальнейших преимуществ в плане эффективности. Достижение целевой концентрации митотана не всегда зависит от текущей дозы препарата, а в большей степени определяется кумулятивной дозой, что связано с его длительным периодом полувыведения. Корректировка дозировки не приводит к немедленному изменению уровня лекарства в плазме.
Подбор дозы проводят на основе контроля концентрации препарата в крови и его клинической переносимости вплоть до достижения терапевтического диапазона. Увеличение дозы проводят постепенно, целевые концентрации обычно достигаются в течение 3-5 месяцев.
В соответствии с Клиническими рекомендациями «Адренокортикальный рак» (МЗ РФ, 2018), оценивать уровень митотана в крови необходимо: каждые 4-8 недель до достижения целевой зоны; при ее достижении – каждые три месяца в течение двух лет, затем через более длительные временные интервалы, а также при возникновении побочных эффектов.
По рекомендации производителей препарата, при подборе дозировки следует осуществлять частый контроль достигаемой концентрации в крови, например, после каждого изменения дозы вплоть до достижения оптимальных терапевтических значений, а также регулярно и по их достижении, например, ежемесячно. Мониторинг может быть целесообразен и после прекращения терапии (например, с интервалом в два месяца), так как вследствие длительного срока полувыведения в крови долго могут сохраняться значимые концентрации препарата. Более частый контроль достигаемых концентраций рекомендован при лечении пациентов с избыточным весом или недавней потерей веса (например, каждые две недели).
Литература
- Клинические рекомендации. Адренокортикальный рак. МЗ РФ. 2018:46.
- Дедов И.И. с соавт. Опыт применения митотана в комплексном лечении адренокортикального рака. Российский онкологический журнал. 2016;21(6):284-292.
- Berutti A. et al. Adrenal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology. 2012;7:131-138.
- Feliu C. et al. Therapeutic drug monitoring of mitotane: Analytical assay and patient follow-up. Biomedical chromatography : BMC. 2017:11. DOI: 10.1002/bmc.3993.
- Kerkhofs T.M. et al. Developing treatment for adrenocortical carcinoma. Endocrine-related cancer. 2015;6:R325-338.
- Martin Fassnacht et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology. 2018;179:G1-G46. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-18-0608
- Материалы производителей лекарственных препаратов на основе митотана.
Cтоимость анализов указана без учета взятия биоматериала
