Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, UNC13D ч.м.

Описание

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения ПЦР, секвенирование Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследование частых мутаций в гене UNC13D.

Тип наследования.

Аутосомно - рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген UNC13D (UNC13, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, D) расположен на хромосоме 17 в регионе 17q25.1. Содержит 32 экзона.

К развитию данного заболевания могут привести также мутации в генах PRF1, STX11, STXBP2.

Определение заболевания.

Это редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов). В развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. При этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.

Патогенез и клиническая картина.

Первичные лимфогистиоцитозы (ГЛГ) чаще всего наблюдаются у детей в возрасте до двух лет. Основными клиническими симптомами являются лихорадка, рефрактерная к антибактериальной терапии, прогрессирующая гепатоспленомегалия, поражение ЦНС, лабораторные проявления – би- или панцитопения, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия. Международным обществом по изучению гистиоцитарных заболеваний выдвинуты клинические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Клинически диагноз считается подтвержденным при наличии пяти и более из 8 диагностических критериев ГЛГ.

У 56-80% детей заболевание развивается на первом году жизни, а у отдельных из них диагностируется при рождении, примерно у 20% детей первые клинические признаки заболевания появляются после 3-х лет жизни. Имеются данные о дебюте заболевания в более позднем возрасте: 6, 8, 12, 25 лет. Важно отметить, что возраст заболевших сибсов очень часто совпадает. Примерно в половине случаев имеется позитивный семейный анамнез - больные сибсы или близкородственный брак.

Клиническое течение заболевания очень тяжелое и без специального лечения быстро приводит к летальному исходу. Единственным эффективным способом лечения первичных ГЛГ является трансплантация костного мозга (ТКМ).

При данном типе заболевания мутация происходит в гене, который кодирует белок, участвующий в процессах экзоцитоза цитотоксических гранул NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Частота встречаемости: суммарно 1:50000 новорожденных.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

Полтавец Н.В., Масчан М.А., Забненкова В.В., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP) в группах российских больных // Медицинская иммунология, 2009, т.11, 3 4-5, с.43223.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В., Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных // Медицинская генетика, 2010, N3, стр.26-33.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистицитоза (FHL) в группе Российских больных // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010 с.143.
Rudd, E., Bryceson, Y. T., Zheng, C., Edner, J., Wood, S. M., Ramme, K., Gavhed, S., Gurgey, A., Hellebostad, M., Bechensteen, A. G., Ljunggren, H.-G., Fadeel, B., Nordenskjold, M., Henter, J.-I. Spectrum, and clinical and functional implications of UNC13D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med. Genet. 45: 134-141, 2008.
Zur Stadt, U., Beutel, K., Kolberg, S., Schneppenheim, R., Kabisch, H., Janka, G., Hennies, H. C. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum. Mutat. 27: 62-68, 2006.
OMIM.

Подготовка

Специальной подготовки к исследованию не требуется. Обязательны к заполнению:

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Литература

Полтавец Н.В., Масчан М.А., Забненкова В.В., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP) в группах российских больных // Медицинская иммунология, 2009, т.11, 3 4-5, с.43223.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В., Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных // Медицинская генетика, 2010, N3, стр.26-33.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистицитоза (FHL) в группе Российских больных // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010 с.143.
Rudd, E., Bryceson, Y. T., Zheng, C., Edner, J., Wood, S. M., Ramme, K., Gavhed, S., Gurgey, A., Hellebostad, M., Bechensteen, A. G., Ljunggren, H.-G., Fadeel, B., Nordenskjold, M., Henter, J.-I. Spectrum, and clinical and functional implications of UNC13D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med. Genet. 45: 134-141, 2008.
Zur Stadt, U., Beutel, K., Kolberg, S., Schneppenheim, R., Kabisch, H., Janka, G., Hennies, H. C. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum. Mutat. 27: 62-68, 2006.
OMIM.

Показания

Клинические критерии:

лихорадка свыше 7 дней более > 38,5 град.;
спленомегалия 3 и более см. из-под края реберной дуги.

Лабораторные критерии:

цитопения периферической крови с поражением минимум 2-х ростков при отсутствии гипоклеточности или миелодиспластических изменений в костном мозге: (гемоглобин менее 90 г/л, тромбоциты менее 100 х 109/л, нейтрофилы менее 1,0 х 109/л);
гипертриглециридемия и/или гипофибриногенемия (триглециридемия > 2,0 ммоль/л; фибриноген < 1,5 г/л).

Гистопатологические критерии:

гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах;
отсутствие признаков злокачественности.

Примечание: Диагноз семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза устанавливается только при наличии семейного анамнеза или при родственных браках. Для постановки диагноза первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимо иметь 5 критериев: лихорадку, цитопению (по 2-м из 3-х линий), спленомегалию, гипертриглицеридемию, и/или гипофибриногенемию, а также гемофагоцитоз.

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

При выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер.

Литература

Полтавец Н.В., Масчан М.А., Забненкова В.В., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP) в группах российских больных // Медицинская иммунология, 2009, т.11, 3 4-5, с.43223.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В., Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных // Медицинская генетика, 2010, N3, стр.26-33.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистицитоза (FHL) в группе Российских больных // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010 с.143.
Rudd, E., Bryceson, Y. T., Zheng, C., Edner, J., Wood, S. M., Ramme, K., Gavhed, S., Gurgey, A., Hellebostad, M., Bechensteen, A. G., Ljunggren, H.-G., Fadeel, B., Nordenskjold, M., Henter, J.-I. Spectrum, and clinical and functional implications of UNC13D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med. Genet. 45: 134-141, 2008.
Zur Stadt, U., Beutel, K., Kolberg, S., Schneppenheim, R., Kabisch, H., Janka, G., Hennies, H. C. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum. Mutat. 27: 62-68, 2006.
OMIM.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

вирусные инфекции, бактериальные инфекции, лейшманиоз; заболевания крови - гемолитическая и апластическая анемия, миелодиспластический синдром, комбинированные иммунодефициты. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может также протекать под маской тяжелых поражений ЦНС. Необходимо проведение дифференциального диагноза с гистиоцитозами других классов.

Результат исследования:

Мутация не выявлена
Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии
Мутация выявлена в гомозиготном состоянии
Мутация выявлена в компаунд –гетерозиготном состоянии.

Литература

Полтавец Н.В., Масчан М.А., Забненкова В.В., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP) в группах российских больных // Медицинская иммунология, 2009, т.11, 3 4-5, с.43223.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В., Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных // Медицинская генетика, 2010, N3, стр.26-33.
Полтавец Н.В., Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистицитоза (FHL) в группе Российских больных // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010 с.143.
Rudd, E., Bryceson, Y. T., Zheng, C., Edner, J., Wood, S. M., Ramme, K., Gavhed, S., Gurgey, A., Hellebostad, M., Bechensteen, A. G., Ljunggren, H.-G., Fadeel, B., Nordenskjold, M., Henter, J.-I. Spectrum, and clinical and functional implications of UNC13D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med. Genet. 45: 134-141, 2008.
Zur Stadt, U., Beutel, K., Kolberg, S., Schneppenheim, R., Kabisch, H., Janka, G., Hennies, H. C. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum. Mutat. 27: 62-68, 2006.
OMIM.