Генетические факторы мужского бесплодия

Синонимы:

Genetic Factors of Male Infertility (Genes AR, CFTR; AZF-Region).

Краткое описание исследования «Генетические факторы мужского бесплодия (гены AR, CFTR; AZF-регион)»

Причинами мужского бесплодия могут быть:

• врожденные аномалии развития;
• приобретенные изменения строения;
• дисфункция органов репродуктивной системы;
• генетические нарушения;
• инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта;
• эндокринные нарушения;
• иммунологические нарушения;
• системные заболевания;
• сексуальные расстройства (эректильная дисфункция, нарушения эякуляции и др.);
• хронические интоксикации;
• злокачественные новообразования;
• другие факторы.

Анализ числа CAG-повторов в гене андрогенового рецептора (AR)

На молекулярном уровне эффекты мужских половых гормонов (андрогенов) опосредуются через активацию андрогеновых рецепторов. Диагностика основана на выявлении экспансии CAG-триплетных повторов в 1 экзоне гена AR, располагающегося на коротком плече Х-хромосомы. От количества повторов в гене андрогенового рецептора зависит чувствительность рецептора к тестостерону, причем связь обратно пропорциональная: чем больше повторов, тем рецептор менее чувствительный. При увеличенном количестве CAG-повторов у мужчин возрастает риск развития олиго- и азооспермии.

Верхней границей нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза является 26 CAG-повторов. Кроме того, наличие большого числа CAG-повторов (38-62) вызывает нечувствительность тканей к андрогенам с развитием азооспермии, а также может вызвать развитие спинно-бульбарной мышечной атрофии (синдром Кеннеди). Некоторые авторы также указывают, что короткие (<18) последовательности CAG-повторов в гене AR могут быть связаны с нарушением сперматогенеза, бесплодием и ранним старением у мужчин.

Микроделеции Y-хромосомы в регионе AZF

Азооспермия характеризуется отсутствием сперматозоидов в эякуляте при не менее чем двукратном исследовании центрифугированной семенной жидкости.

Микроделеции факторов азооспермии на длинном плече Y-хромосомы — наиболее часто встречающиеся генетические изменения при азооспермии и тяжелой форме олигозооспермии. Они являются одной из главных генетических причин мужского бесплодия. Молекулярно-генетическое исследование микроделеции локуса AZF Y-хромосомы включено в клинические рекомендации МЗ РФ «Мужское бесплодие» 2025 г. и рекомендуется пациентам с азооспермией и концентрацией сперматозоидов в эякуляте менее 5 млн/мл. Наиболее часто микроделеции обнаруживаются в субрегионах AZFa, AZFb, AZFc, может встречаться комбинация микроделеций во всех субрегионах. Делеции в локусе AZFа, как правило, приводят к полному отсутствию сперматогониев, в сперматогенной ткани присутствуют только клетки Сертоли.

В локусе AZFb основная роль принадлежит семейству генов RBMY, делеции гена RBMY приводят к блокированию сперматогенеза на стадии мейоза.

У пациентов с делецией в локусе AZFс имеет место широкая вариабельность клинических проявлений: от олигоспермии до полного отсутствия сперматогенных клеток.

Исследование микроделеций AZF локуса Y-хромосомы:

• является важным диагностическим и прогностическим критерием, определяющим рациональную тактику лечения, выбор метода преодоления бесплодия:
• дает возможность установить генетическую причину нарушения сперматогенеза;
• позволяет прогнозировать вероятность получения сперматозоидов для проведения экстракорпорального оплодотворения, в частности, интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит.

Известно, что вероятность обнаружения сперматозоидов при биопсии яичка у пациентов с микроделециями в локусе AZF различна. Делеции AZFc (и частично AZFb) связаны с успешным поиском сперматозоидов примерно в 50% случаев, а в случае наличия у пациента полной делеции AZFa или AZFb (или AZFb+c) вероятность нахождения зрелых сперматозоидов фактически равна нулю.

Выявление частых патогенных вариантов в гене CFTR

Ген CFTR кодирует белок, участвующий в транспорте электролитов (главным образом ионов хлора) через апикальную мембрану эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез. В случае гомозиготных или сложных гетерозиготных патогенных вариантов гена CFTR развивается муковисцидоз и/или CFTR-ассоциированные заболевания, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Генетические аберрации вызывают изменение функциональной активности белка, кодируемого геном CFTR, в результате чего нарушается транспорт электролитов и жидкости между эпителиальными клетками и межклеточным пространством. В результате этого секрет, выделяемый экзокринными железами, становится чрезмерно густым и вязким. Поражаются железы в бронхах, а также потовые и слюнные железы, железы в поджелудочной железе, урогенитальном тракте. Поражение легких проявляется бронхообструкцией (из-за вязкого, часто гнойного секрета, трудноотделяемого и скапливающегося в бронхах), снижением толерантности к инфекциям. Проявления со стороны репродуктивной системы у мужчин ─ обструкция и последующая атрезия выносящих протоков яичек, азооспермия, бесплодие. Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ 2025 г., рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование патогенных вариантов в гене CFTR пациентам с врожденным одно- или двусторонним отсутствием семявыносящих протоков, с клиническими признаками обструктивной азооспермии или при азооспермии неясного генеза с целью определения рисков развития генетических заболеваний у потомства.

С какой целью выполняют исследование

Тест направлен на выявление частых генетических причин мужского бесплодия и включает анализ числа CAG-повторов в гене андрогенового рецептора (AR), анализ частых микроделеций Y-хромосомы в локусе AZF и частых патогенных вариантов в гене CFTR.

Литература

1. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз). МЗ РФ. – 2025.
2. Клинические рекомендации. Мужское бесплодие. МЗ РФ. – 2025.
3. Guerri G. et al. Non-syndromic monogenic male infertility //Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. – 2019. – Т. 90. – №. Suppl 10. – С. 62.
4. Tüttelmann F. et al. The genetics of female and male infertility //Deutsches Ärzteblatt International. – 2025. – Т. 122. – №. 5. – С. 115.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Показания для анализа «Генетические факторы мужского бесплодия (гены AR, CFTR; AZF-регион)»:

• диагностика мужского бесплодия;
• обследование бесплодной пары (в комплексе диагностических методов);
• подозрение на генетические причины бесплодия у мужчины (в комплексе с цитогенетическим исследованием);
• наличие азооспермии и тяжелой олигозооспермии (< 5 млн сперматозоидов/мл эякулята);
• врожденное одно- или двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, с клиническими признаками обструктивной азооспермии, при азооспермии неясного генеза;
• нарушения сперматогенеза неясной этиологии при сохраненной эндокринной функции яичек;
• решение вопроса о выборе адекватных способов преодоления бесплодия и определения терапевтического подхода к получению сперматозоидов для ЭКО (и прогнозировании его возможности);
• оценка вероятности выделения сперматозоидов при операциях открытой биопсии яичка с последующей экстракцией сперматозоидов (ТЕSЕ) или при аспирации содержимого придатка яичка (МЕSА), а также чрескожных аспирационных оперативных вмешательствах на придатке яичка (РЕSА) или яичке (ТЕSА);
• планирование беременности.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный.

Возможные варианты результата: ОБНАРУЖЕНО, НЕ ОБНАРУЖЕНО.

Интерпретация результатов исследования «Генетические факторы мужского бесплодия (гены AR, CFTR; AZF-регион)»

Норма

1. Гормональная чувствительность андрогенового рецептора AR (CAG-повторы). Нормальные значения длины вариабельного региона гена AR (18-26 CAG-повторов) с высокой вероятностью свидетельствуют о нормальной восприимчивости рецепторов к андрогенам, а также исключают наличие у исследуемого болезни Кеннеди.
2. Нарушение сперматогенеза (AZF-бесплодие). Микроделеции Y-хромосомы не обнаружены. Делеции гена SRY не обнаружено. Отрицательный результат исследования снижает вероятность наличия мужского бесплодия, вызванного делециями AZF-локуса Y-хромосомы, однако не исключает бесплодия, вызванного другими генетическими и негенетическими причинами.

Данное исследование позволяет выявить полные или частичные делеции регионов AZF с помощью детекции числа копий следующих STS-маркеров:

AZFa — sY82, sY1064, sY86, sY85, sY84, sY1324, sY1316, sY1714, sY1065, sY1182, sY88, sY105, sY615;

AZFb — sY1024, sY1224, sY1967, sY1309, sY121, sY3199, sY127, sY1233, sY134, sY142, sY143, sY3010, sY2990, sY1197;

Область пересечения регионов AZFb и AZFc - sY1192, sY1191, sY153, sY254, sY1307, sY1189, sY1291, sY1054, sY2858, sY1742;

AZFc — sY1206, sY1201, sY255, sY1125, sY242.

Представленные данные и интерпретация результатов соответствуют рекомендациям European Academy of Andrology и European Molecular Genetics Quality Network.

1. Расширенный поиск частых мутаций в гене CFTR. Распространенных патогенных вариантов в гене CFTR не обнаружено.

У пациента не обнаружены патогенные варианты c.350G>A (p.Arg117His), IVS8-5T (c.1210-12T[5]), c.2051_2052del, c.2051_2052dup, c.2051_2052delinsG, c.3808del, c.3767dup, c.3773dup, c.3851_3852dup, c.243del, c.233del, c.233dup, c.410_416del, c.409_412del, c.424del, c.429del, c.433del, c.459_476del (p.Ala155_Ile160del), c.488del, c.3883_3886del, c.1543_1555del, протяженная делеция CFTRdel2,3 (c.54-5940_273+10250del), 2143delT (c.2012del), 2184insA(c.2052dup), 3821delT (c.3691del), 3944delGT (c.3816_3817del), 4015delA (c.3883del), 4022insT (c.3891dup), 394delTT (c.262_263del), L138ins (c.413_415dup; p.Leu138dup), 604insA (c.472dup), F508del (c.1521_1523del; p.Phe508del), I507del (c.1519_1521delATC; p.Ile507del), 1677delTA (c.1545_1546del; p.Tyr515_Arg516delinsTer), W1282X (c.3846G>A; p.Trp1282Ter), G542X (c.1624G>T; p.Gly542Ter), N1303K (c.3909C>G, p.Asn1303Lys), c.3718-2477C>T, R334W (c.1000C>T; p.Arg334Trp), S1196X (c.3587C>G;p.Ser1196Ter), 621+1G>T (c.489+1G>T), E92K (c.274G>A; p.Glu92Lys), 3272-26A>G (c.3140-26A>G), 2789+5G>A (c.2657+5G>A), 3272-16T>A (c.3140-16T>A), S466X (c.1397C>G; p.Ser466Ter), 1898+1G>A (c.1766+1G>A), 3120+1G>A (c.2988+1G>A), R347P (c.1040G>C; p.Arg347Pro), S945L (c.2834C>T; p.Ser945Leu) в гене CFTR. Используемые референсные последовательности: CFTR — NM_000492.3.

Отсутствие патогенных вариантов в гене CFTR значительно снижает риск наличия муковисцидоза и его носительства, а также ассоциированного с муковисцидозом бесплодия и прочих CFTR-ассоциированных состояний (двусторонняя врожденная аплазия семявыносящих путей, наследственный CFTR-ассоциированный панкреатит, CFTR-ассоциированные диссеминированные бронхоэктазы, CFTR-ассоциированный синусит, синдром псевдо-Барттера), однако не исключает их полностью, поскольку в настоящее время описано около 2000 патогенных вариантов в гене CFTR. При сохранении подозрения на наличие у пациента CFTR-ассоциированных состояний рекомендуется исследование всей последовательности гена CFTR методом NGS.

Не норма

1. Увеличение числа CAG-повторов > 26 свидетельствует о наличии генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза, а также к гиперандрогении у женщин. Наличие большого числа CAG-повторов (38-62) вызывает нечувствительность тканей к андрогенам с развитием азооспермии, а также может вызвать развитие спинно-бульбарной мышечной атрофии (синдром Кеннеди).
2. Выявление делеций в регионе Y-хромосомы подтверждает диагноз мужского бесплодия при наличии соответствующей клинической картины. При проведении процедуры тестикулярной экстракции сперматозоидов (TESE) у пациентов с полной делецией AZFbc, получение функциональных сперматозоидов, в большинстве случаев, не представляется возможным. Выявленный генотип может характеризоваться неполной пенетрантностью, т. е. вероятность развития клинических проявлений в течение жизни у носителя может не достигать 100%.
3. Выявление патогенных вариантов в гене CFTR в гетерозиготном состоянии свидетельствует о носительстве муковисцидоза и риске передачи заболевания потомкам. Необходимо обследование супруга (партера). Выявление патогенных вариантов в гене CFTR в гомозиготном состоянии подтверждает диагноз муковисцидоза и ассоциированного с ним бесплодия при наличии соответствующей клинической картины.