Наследственный гемохроматоз, I тип (Hereditary hemochromatosis, type I) – мутации C282Y и H63D в гене HFE (C282Y and H63D mutations in HFE gene).

Данное исследование предназначено для выявления наиболее частых аллельных вариантов в гене HFE, ответственном за развитие наследственного гемохроматоза 1 типа. Исследование имеет диагностическое значение, позволяющее определить наследственную природу избыточного накопления железа в организме.

Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – заболевание, характеризующееся врожденным или приобретенным нарушением обмена железа в организме человека.  

Различают: 

• первичный (классический, наследственный) гемохроматоз;  
• вторичный гемохроматоз, который обусловлен повторными кризами гемолитической и мегалобластной анемий, многократными переливаниями крови, неправильным лечением препаратами железа и тд. Данный тип гемохроматоза не относится к генетически обусловленным заболеваниям. 

Наследственный гемохроматоз (НГ) – генетически обусловленное заболевание, проявляется нарушением обмена железа, накоплением его в тканях и органах (печень, поджелудочная железа, миокард, селезенка, кожа, эндокринные железы и другие органы); провоцирует развитие ряда заболеваний, таких как: цирроз и рак печени, сердечная недостаточность, сахарный диабет, артрит. 

В соответствии с генетической основой заболевания выделяют четыре типа наследственного гемохроматоза: 

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен аллельными вариантами гена HFE, расположенного на 6-й хромосоме;

II тип – ювенильный гемохроматоз, обусловлен аллельными вариантами гена, ответственного за синтез другого белка метаболизма железа – гепсидина;

III тип – аллельные варианты гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина;

IV тип – аллельные варианты гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина.

Наиболее распространен I тип гемохроматоза, что обусловливает необходимость молекулярно-генетической диагностики. 

Регуляция поступления железа осуществляется при взаимодействии трансферринового рецептора (TfR1) с нормальным продуктом гена HFE, который подавляет перенос комплекса трансферрин-железо через мембрану клеток, и железо в виде ферритина накапливается в энтероците. При наследственном гемохроматозе I типа наиболее часто встречаются аллельные варианты, приводящие к замене аминокислоты в 63 и 282 положениях белка HFE: H63D и C282Y.

Распространенность НГ варьирует от 1:250 индивидуумам, проживающим в Северной Европе, до 1:3300 среди афроамериканского населения США и населения стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготные аллельные варианты гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев наследственного гемохроматоза составляет 1:5000. Это объясняется неполной пенетрантностью заболевания (не всегда проявляется у носителей аллельного варианта даже в гомозиготном состоянии) и значительным вкладом в его реализацию внешних факторов: употребление не насыщенной железом пищи, потери железа с кровотечениями (характерно для женщин до менопаузы). Заболевание развивается чаще при рационе, насыщенном железом, и алкоголизме. Женщины с аменореей также могут быть подвержены развитию клинически значимых проявлений гемохроматоза.

Самый частый аллельный вариант С282Y (обнаруживается у 87–90 % больных) – это замена цистеина на тирозин в 282-й аминокислоте. Он приводит к неспособности белка взаимодействовать с TfR1, в результате чего формируется ложный сигнал о низком содержании железа в организме и усиливается его всасывание. Реже встречается аллельный вариант Н63D – это замена цитидина на гуанин в 63-й аминокислоте (примерно 3–5 % больных), который снижает аффинность к TFR1 в меньшей степени.

Большинство пациентов с типичным фенотипом НГ являются гомозиготными по мутантному аллелю 282Y, меньшая часть – носителями гомозиготы 63D/63D, имеющими, как правило, нетяжелую форму заболевания. Также небольшой процент больных является компаунд-гетерозиготными (282Y/63D). Пациенты, имеющие генотип 282С/282Y, не имеют клинически выраженных признаков гемохроматоза, однако склонны к повышенному содержанию ферритина и увеличению процента насыщения трансферрином. 

Манифестация заболевания происходит обычно в возрасте 40–60 лет и сопровождается характерными клиническими симптомами. Латентная (предцирротическая) стадия болезни может быть выявлена значительно раньше. Заболевание диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. В начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют характерные клинические симптомы, и диагностическими критериями служат лабораторные показатели обмена железа (определение уровня ферритина в сыворотке и др.). Если не обнаружить заболевание на ранней стадии, то дальнейшее накопление железа приводит к формированию развернутой стадии болезни с формированием цирроза печени, специфического изменения цвета кожи («бронзовая кожа») и полиорганной недостаточности. Сахарный диабет развивается примерно у 65 % больных, артропатия – у 25–50 %, патология сердца (в том числе застойная сердечная недостаточность) – у 15 %. Почти у 30 % больных развивается рак печени, что является наиболее частой причиной смерти.

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

• анкета генетического исследования;
• направительный бланк;
• информированное согласие.
  

1. Наличие клинических и лабораторных признаков перегрузки организма железом (при исключении всех прочих причин вторичного гемохроматоза). 
2. Семейная отягощенность по наследственному гемохроматозу I типа (родственники I и II степени родства).

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

• СС/HH – Наиболее частые мутации C282Y и H63D в гене HFE, ответственном за развитие гемохроматоза 1-го типа, не выявлены.
• CC/HD – Обнаружена мутация H63D в гене HFE, ответственном за развитие гемохроматоза 1-го типа, в гетерозиготной форме. Такой генотип не приводит к развитию клинической симптоматики заболевания. 
• СY/HH - Обнаружена мутация C282Y в гене HFE, ответственном за развитие гемохроматоза 1-го типа, в гетерозиготной форме. Такой генотип не приводит к развитию клинической симптоматики заболевания. 
• CC/DD - Обнаружена мутация H63D в гене HFE, ответственном за развитие гемохроматоза 1-го типа, в гомозиготной форме. Такой генотип способствует накоплению железа в организме. Рекомендуется консультация врача-генетика.
• СY/HD – Обнаружены наиболее частые мутации C282Y и H63D в гене HFE, ответственном за развитие гемохроматоза 1-го типа, в компаунд-гетерозиготной форме, что подтверждает диагноз наследственного гемохроматоза 1-го типа. Рекомендуется консультация врача-генетика.
• YY/HH - Обнаружена мутация C282Y гене HFE, ответственном за развитие гемохроматоза 1-го типа, в гомозиготной форме, что подтверждает диагноз наследственного гемохроматоза 1-го типа. Рекомендуется консультация врача-генетика.