Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Метод определения
Секвенирование.
Боковой амиотрофический склероз (БАС) относится к наиболее распространенной патологии моторных нейронов. Заболевание характеризуется неуклонной прогрессирующей дегенерацией кортикоспинальных путей с вовлечением мотонейронов переднего рода, бульбарных моторных ядер и их комбинацией. Клиническая картина может варьировать по степени тяжести и обычно включает в себя мышечную слабость и атрофию, фасцикуляции, эмоциональную лабильность и прогрессирующую дыхательную недостаточность вследствие ослабления дыхательных мышц. В большинстве случаев БАС возникает спорадически, но до 10% заболеваний можно отнести к семейным наследственным формам.
Генетические причины БАС ассоциированы с изменениями более чем в 25 генах. Наиболее клинически значимые и распространённые аберрации локализуются в гене SOD1, кодирующем Cu/Zn суперооксиддисмутазу 1. В гене SOD1 описано свыше 185 мутаций, способных привести к развитию бокового амиотрофического склероза. Изменения в указанном гене можно обнаружить в 23% случаев семейного БАС и в 7% спорадических случаев.
В норме ген SOD1 кодирует фермент супероксиддисмутазу, который выполняет протективную роль, защищая ядро и другие внутриклеточные органеллы от свободных радикалов кислорода. Однако потеря энзимом функции не является основным патогенетическим звеном БАС. Известно, что мутации в гене SOD1 приводят к синтезу измененного белка, проявляющего токсические свойства. Образовавшийся аберрантный продукт запускает каскад событий, который включает аккумуляцию белковых агрегатов, нарушение аксонального транспорта, митохондриальную и протеосомальную дисфункцию в нейронах, ведущую к их гибели. Кроме того, некоторые исследования установили, что мутантный SOD1 обладает свойствами прионных белков, что дает ему способность к внутриклеточному отложению, самовоспроизведению, распространению в соседние клетки и токсическому воздействию.
Мутации в гене SOD1 ассоциирована с более ранним (до 40 лет) дебютом бокового амиотрофического склероза, а также с его более быстрой и агрессивной прогрессией. Изменения в гене наследуются по аутосомно-доминантному типу, что означает высокий риск передачи заболевания потомкам. Кроме того, изменения в гене SOD1 могут обуславливать ряд других неврологических нарушений – таких как прогрессирующая мышечная атрофия и надъядерный паралич, доброкачественная фокальная амиотрофия, мозжечковая атаксия и фронтотемпоральная деменция.
Литература
- Huai J., Zhang Z. Structural Properties and Interaction Partners of Familial ALS-Associated SOD1 Mutants. Frontiers in Neurology. 2019;10:00527. doi:10.3389/fneur.
- Kaur S.J., McKeown S.R., Rashid S. Mutant SOD1 mediated pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Gene. 2016;577(2):109-118.
- Paré B., Lehmann M., Beaudin M. et al. Misfolded SOD1 pathology in sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. Sci Rep. 2018;8:14223.
- Sau D. et al. Mutation of SOD1 in ALS: a gain of a loss of function, Human Molecular Genetics. 2007;16(13):1604-1618
