Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий (Whole exome sequencing of panel of genes for hereditary polyneuropathies)

Синонимы: Исследование панели генов наследственных полинейропатий по результатам полноэкзомного секвенирования; Полноэкзомное секвенировани панели генов наследственных полинейропатий. Болезнь Шарко-Мари-Тута; Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления; Наследственные сенсорные и автономные нейропатии; Дистальные наследственные моторные нейропатии; Нейропатии, связанные со спастической параплегией; Семейная амилоидная полинейропатия; Нейропатии, связанные с митохондриальными заболеваниями; Нейропатии, связанные с наследственными атаксиями; Синдромальные нейропатии; Метаболические наследственные нейропатии.

Study of panel of genes for hereditary polyneuropathies using whole-exome sequencing results; Whole exome sequencing of panel of genes for hereditary polyneuropathies.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое полинейропатии?

Полинейропатии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются поражением периферической нервной системы.

В зависимости от патогенетического механизма они разделяются:

• на демиелинизирующие;
• на аксональные.

В зависимости от характера клинических проявлений:

• моторные;
• сенсорные;
• смешанные;
• вегетативные.

В зависимости от характера течения:

• острые;
• подострые
• хронические.

Этиологические причины полинейропатии крайне гетерогенны и включают:

• аутоиммунные заболевания;
• онкологические заболевания;
• метаболические заболевания;
• эндокринные заболевания;
• инфекции;
• токсическое поражение.

Выделяют отдельную группу наследственных полинейропатий. Полинейропатия может быть как единственным проявлением наследственного заболевания (например, при болезни Шарко-Мари-Тута), так и частью системных проявлений (например, при спастических параплегиях, митохондриальных заболеваниях, наследственных атаксиях, амилоидной полинейропатии и др.).

Болезнь Шарко-Мари-Тута и ее генокопии

Болезнь Шарко-Мари-Тута – это наследственная моторно-сенсорная нейропатия, при которой наблюдается дегенерация миелиновой оболочки и/или аксона двигательных и чувствительных нервов и спинномозговых корешков. Характерна триада основных клинических симптомов:

• прогрессирующая слабость с атрофией дистальных мышц конечностей, их деформацией и изменением походки;
• расстройства чувствительности в области атрофированных мышц;
• гипо- или арефлексия мышц верхних и нижних конечностей.

Заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением. На сегодняшний день известно более 70 генов, патогенные варианты в которых могут приводить к развитию данного заболевания. Генокопии болезни Шарко-Мари-Тута включают:

• болезнь Дежерина-Сотта;
• врожденную гипомиелинизирующую нейропатию;
• врожденную катаракту с лицевыми дисморфиями и нейропатией;
• синдром Коучока.

Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления – это неврологическое заболевание, при котором от несоразмерно малого по силе сдавления или незначительной травмы периферического нерва возникает сенсорная и моторная нейропатия в сочетании с болевым синдромом. Клинические проявления могут варьировать от незначительных до инвалидизирующих. В 50% случаев возникает полное восстановление за период от нескольких дней до месяцев.

Наследственные сенсорные и автономные нейропатии – это группа моногенных заболеваний периферической нервной системы, основным патогенетическим звеном которых является прогрессирующая дегенерация преимущественно чувствительных нервных волокон (при сенсорных нейропатиях) или чувствительных и вегетативных нервных волокон (при сенсорно-вегетативных нейропатиях). Первые проявления обычно включают онемение дистальных отделов конечностей по типу «перчаток и носков», за которым следует прогрессирующее нарушение болевой, температурной и тактильной чувствительности. Отсутствие болевой чувствительности приводит к повторным непроизвольным травмам, которые могут вызывать хроническое изъязвление конечностей, остеомиелит и требовать ампутации. Вегетативные проявления вариабельны. К данной группе заболевания также относятся:

• синдром Райли-Дея;
• врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом.

Дистальные наследственные моторные нейропатии – это группа наследственных нейромышечных заболеваний, вызванных дегенеративными изменениями нейронов передних рогов спинного мозга и характеризующихся нарушением иннервации мышц конечностей с развитием атрофии без нарушения чувствительности. Заболевания проявляются медленно прогрессирующей слабостью мышц ног, рук и плечевого пояса, а также уменьшением мышечной массы в указанных областях. При различных типах заболевания может быть преимущественное поражение верхних или нижних конечностей. Заболевание может прогрессировать до атрофии и полного паралича дистальных мышц. К данной группе заболеваний также относятся:

• болезнь Менкеса;
• миастенический синдром 7 типа.

Нейропатии, связанные со спастической параплегией

Наследственная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля) – это группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. Выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. На сегодняшний день известно более 90 генетических форм наследственной спастической параплегии. К данной группе заболеваний также относятся:

• синдром Тройера;
• синдром MASA.

Семейная амилоидная полинейропатия

Наследственный семейный амилоидоз – это группа клинически и генетически гетерогенных заболеваний, связанных с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих тканевые структурные нарушения и органную дисфункцию.

Тип 1 (транстиретиновый амилоидоз) проявляется полинейропатией, автономной нейропатией, кардиомиопатией и желудочно-кишечными симптомами.

Тип 2 является наиболее частой формой наследственного амилоидоза почек.

Тип 3 характеризуется амилоидной полинейропатией, нефропатией, кардиомиопатией и амилоидозом печени.

Тип 4 («финский тип») характеризуется сочетанием решетчатой дистрофии роговицы, краниальной нейропатии, бульбарных симптомов и эластолизиса.

Тип 5 характеризуется тяжелым поражением почек и печени.

Тип 6 характеризуется поражением желудочно-кишечного тракта, кардиомиопатией, неврологическими нарушениями (автономная нейропатия, сенсорная или сенсомоторная периферическая полинейропатия).

Нейропатии, связанные с митохондриальными заболеваниями

Митохондриальные заболевания представляют собой обширную группу заболеваний, характеризующихся вовлечением в патологический процесс разных органов и тканей, в том числе периферической нервной системы. Данная группа заболеваний включает:

• дефицит митохондриального комплекса IV;
• синдром истощения митохондриальной ДНК;
• ряд других заболеваний.

Нейропатии, связанные с наследственными атаксиями

Наследственные атаксии – это клинически и генетически гетерогенная группа неврологических заболеваний, основной клинической характеристикой которых является расстройство координации движений. Происходит частичная или полная утрата возможности поддерживать нормальную позу и совершать плавные движения. Клинические фенотипы наследственных атаксий варьируют от изолированной мозжечковой дисфункции до тяжелых мультисистемных синдромов с вовлечением не только мозжечка, но и экстрапирамидных структур, ствола и коры головного мозга. В данную группу заболеваний входят:

• спиноцеребеллярные атаксии;
• атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар);
• Х-сцепленная адренолейкодистрофия;
• ряд других заболеваний.

Синдромальные нейропатии – это поражения периферических нервов, входящие в структуру генетически обусловленных наследственных синдромов. В данную группу заболеваний входят:

• гигантская аксональная нейропатия;
• синдром Брауна-Виалетто-Ван Ларе;
• наследственная невралгическая амиотрофия;
• церебротендинальный ксантоматоз;
• метахроматическая лейкодистрофия;
• ряд других заболеваний.

Метаболические наследственные нейропатии – это группа генетически обусловленных заболеваний, вызванных аберрациями, нарушающими обмен веществ, что ведет к прогрессирующему поражению периферических нервов. В данную группу заболеваний входят:

• порфирии;
• болезнь Краббе;
• синдром Бессена-Корнцвейга;
• моторно-сенсорная нейропатия типа Руссе;
• нейропатия Фискерстранда;
• болезнь Рефсума;
• синдром RENI.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий». 

С какой целью выполняют исследование

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

Литература

1. Клинические рекомендации. Острые порфирии. МЗ РФ. – 2024.
2. Кутлубаева Р. Ф. и др. Наследственные спастические параплегии //Нервно-мышечные болезни. – 2023. – Т. 13. – №. 4. – С. 74-82.
3. Adams D. et al. Hereditary transthyretin amyloid neuropathies: advances in pathophysiology, biomarkers, and treatment //The Lancet Neurology. – 2023. – Т. 22. – №. 11. – С. 1061-1074.
4. Attarian S. et al. Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies //Journal of Neurology. – 2020. – Т. 267. – №. 8. – С. 2198-2206.
5. Horvath R. et al. Peripheral neuropathy in mitochondrial disease //Handbook of clinical neurology. – 2023. – Т. 194. – С. 99-116.
6. Morena J., Gupta A., Hoyle J. C. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy //International journal of molecular sciences. – 2019. – Т. 20. – №. 14. – С. 3419.
7. Pilotto F., Del Bondio A., Puccio H. Hereditary ataxias: from bench to clinic, where do we stand? //Cells. – 2024. – Т. 13. – №. 4. – С. 319.
8. Schwartzlow C., Kazamel M. Hereditary sensory and autonomic neuropathies: adding more to the classification //Current neurology and neuroscience reports. – 2019. – Т. 19. – №. 8. – С. 52.
9. Sullivan R. et al. Spinocerebellar ataxia: an update //Journal of neurology. – 2019. – Т. 266. – №. 2. – С. 533-544.
10. Tazir M., Nouioua S. Distal hereditary motor neuropathies //Revue Neurologique. – 2024. – Т. 180. – №. 10. – С. 1031-1036.
11. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий»:

• наличие неврологической картины нейропатии в случае, когда предполагается генетическая причина заболевания (болезнь Шарко-Мари-Тута и ее генокопии, наследственные сенсорные и автономные нейропатии, дистальные наследственные моторные нейропатии, нейропатии, связанные со спастической параплегией, семейная амилоидная полинейропатия и др.);
• обследование кровных родственников пациента с доказанной генетической формой нейропатии.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных полинейропатий»

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.