Комплексная генетическая диагностика ПМОС (полиэндокринного метаболического овариального синдрома) (ранее – СПКЯ)

Синонимы: Диагностика ПМОС (полиэндокринного метаболического овариального синдрома) (ранее – СПКЯ).

Hyperandrogenemia, infertility.

Краткое описание исследования «Комплексная генетическая диагностика ПМОС (полиэндокринного метаболического овариального синдрома)»

Полиэндокринный метаболический овариальный синдром (ПМОС) – одно из самых распространенных эндокринных заболеваний среди женщин репродуктивного возраста.

Выделяют четыре фенотипа ПМОС:

I – неполный классический фенотип: гиперандрогения (клиническая и биохимическая) и хроническая ановуляция;

II – овуляторная форма: гиперандрогения и поликистоз яичников по данным УЗИ, но с овуляторными циклами;

III – нормоандрогенная форма: хроническая ановуляция и поликистоз яичников без гиперандрогении;

IV – полный (классический) фенотип: гиперандрогения, хроническая ановуляция и поликистоз яичников.

Генетические аберрации и полиморфизмы являются важным фактором развития ПМОС. На сегодняшний день наибольшую роль отводят изменению чувствительности андрогенового рецептора (АR) и неслучайной инактивации Х-хромосомы, а также выявлению полиморфизма генов стероидогенеза CYP11A, CYP17 и CYP19 (ароматаза).

На молекулярном уровне эффекты андрогенов опосредуются через активацию андрогеновых рецепторов.

Активность каких генов изменяется при ПМОС?

Ген АR локализуется на Х-хромосоме (Хq11.2-q12) в относительной близости с областью ее инактивации (Хq13). Число CAG-повторов в первом экзоне в норме варьирует от 8 до 35. Во многих исследованиях была обнаружена обратная зависимость между числом CAG-повторов в гене АR и его активностью. Выявлено, что короткие аллели с числом повторов менее 18 VNTR (variable number tandem repeat) (CAG)n AR связаны с активацией рецептора, а наличие большого числа повторов (>27) связано с инактивацией гена.

Поскольку ген AR находится на Х-хромосоме вблизи центра ее инактивации, имеет значение определение «неслучайной» инактивации Х-хромосомы. У человека мутации в промоторе Xist обусловливают семейную неслучайную инактивацию Х-хромосомы. Неактивный аллель Х-хромосомы сильно метилирован.

Инактивированная Х-хромосома покрыта Xist-РНК, который необходим для процесса инактивации. Было показано, что уровень экспрессии Xist был значительно снижен у пациенток с ПМОС по сравнению с контрольной группой.

Исследования показали, что тека-клетки яичников у женщин с ПМОС экспрессируют в повышенных количествах ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов. Нарушение выработки андрогенов является ключевым моментом патогенеза ПМОС.

Ген CYP11A лимитирует скорость реакции образования стероидов в яичниках и надпочечниках. Было доказано, что усиление активности CYP11A лежит в основе повышенной продукции андрогенов.

Ген CYP17, состоящий из 8 экзонов, локализуется на длинном плече 10-й хромосомы и экспрессируется в яичниках и надпочечниках. У носительниц аллеля А2 (rs743572) отмечается повышенная скорость транскрипции гена, что приводит к ускоренному образованию половых гормонов вследствие усиленной активности фермента.

Снижение ароматазной активности, которая кодируется геном CYP19, также лежит в основе развития ПМОС. У женщин с дефицитом ароматазы развивается фенотип, характерный для ПМОС:

• гиперандрогения;
• первичная аменорея;
• нарушение работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси;
• формирование мультифолликулярных яичников.

Экспрессия этого фермента гранулезными клетками яичников у женщин с ПМОС достоверно ниже, чем у женщин с сохраненным овуляторным циклом.

Одним из полиморфизмов является тетрануклеотидный повтор (TTTA)n в интроне CYP19. Существует ассоциация ароматазной активности с числом повторов (ТТТА): более высокий уровень сывороточного ФСГ на третий день менструального цикла связан с короткими CYP19 (TTTA)n аллелями, то есть показано негативное влияние коротких CYP19 (TTTA)n аллелей на активность ароматазы.

С какой целью выполняют исследование

Тест используется с целью выявления генетических аберраций и полиморфизмов, способных приводить к развитию полиэндокринного метаболического овариального синдрома.

Литература

1. Беглова А. Ю., Елгина С. И., Гордеева Л. А. Полиморфизм генов CYP11A1, CYP17, CYP19 у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников //Акушерство и гинекология. – 2019. – №. 12. – С. 148-153.
2. Furlan G., Galupa R. Mechanisms of choice in X-chromosome inactivation //Cells. – 2022. – Т. 11. – №. 3. – С. 535.
3. Galupa R., Heard E. X-chromosome inactivation: a crossroads between chromosome architecture and gene regulation //Annual review of genetics. – 2018. – Т. 52. – С. 535-566.
4. Heidarzadehpilehrood R. et al. A review on CYP11A1, CYP17A1, and CYP19A1 polymorphism studies: candidate susceptibility genes for polycystic ovary syndrome (PCOS) and infertility //Genes. – 2022. – Т. 13. – №. 2. – С. 302.
5. Peng C. Y. et al. The association between androgen receptor gene CAG polymorphism and polycystic ovary syndrome: a case-control study and meta-analysis //Journal of assisted reproduction and genetics. – 2014. – Т. 31. – С. 1211-1219.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

В каких случаях проводят анализ «Комплексная генетическая диагностика ПМОС (полиэндокринного метаболического овариального синдрома)»:

• диагностика причин гиперандрогенемии;
• выявление наследственных форм полиэндокринного метаболического овариального синдрома;
• выявление форм полиэндокринного метаболического овариального синдрома с повышенной чувствительностью андрогенового рецептора;
• планирование семьи.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Референсные значения: в соответствии с таблицей.

Форма представления результата

Качественный тест.

Интерпретация результатов исследования «Комплексная генетическая диагностика ПМОС (полиэндокринного метаболического овариального синдрома)»

Интерпретация исследования инактивации Х-хромосомы

Отрицательный результат исследования говорит о случайной инактивации X-хромосомы, то есть о равновесном и симметричном метилировании второй X-хромосомы у женщин, что позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивных функций у таких пациенток.

Обнаружение сдвига инактивации X-хромосомы более 65% свидетельствует о нарушении процессов метилирования половых хромосом у женщин, что может приводить к различным нарушениям репродуктивной функции и развитию симптомокомплекса гиперандрогении.

Случайная активация X-хромосомы позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивной функции у женщин, однако не противоречит диагнозу бесплодия, первичной яичниковой недостаточности, гиперандрогении.

Интерпретация изучения количества CAG-повторов в гене андрогенового рецептора

Нормальные значения длины вариабельного фрагмента гена AR (18-26 CAG-повторов) с высокой вероятностью свидетельствует о нормальной восприимчивости рецепторов к андрогенам.

Снижение числа CAG-повторов в вариабельном регионе гена AR менее 18 ассоциировано с повышением чувствительности тканей к мужским половым гормонам.

X-взвешенное биалелльное среднее значение CAG-повторов гена AR ниже 18 предрасполагает к повышению активности андрогенового рецептора и с высокой долей вероятности прогнозирует наличие у женщины симптомов гиперандрогении. Положительный результат определения X-взвешенного биалелльного среднего значения CAG-повторов вариабельного региона гена AR повышает вероятность гиперандрогении у пациентки, но не является диагностическим. Для постановки диагноза гиперандрогения или ПМОС тестирование рекомендовано оценивать в совокупности с биохимическими исследованиями и клиническими данными при участии лечащего врача.

Количество (tttta)-повторов в гене CYP11A1

Число (tttta)-повторов в гене CYP11A1 равное 4 и/или 6 с высокой долей вероятности исключает генетические причины нарушения работы фермента P450scc (side chain cleavage), расщепляющего боковую цель холестерина в ходе начальных этапах стероидогенеза.

Число (tttta)-повторов в гене CYP11A1 отличное от 4 и/или 6 с высокой долей вероятности свидетельствует о нарушении работы фермента P450scc. Гомозиготное носительство «нестабильных» аллелей повышает вероятность развития генетически детерминированной гиперандрогенемии. Однако положительный результат тестирования не свидетельствует о наличие у пациентки гиперандрогении и/или ПМОС, окончательный диагноз ставится на основании совокупности биохимических, инструментальных и клинических данных при участии лечащего врача.

Обнаружение полиморфизма rs743572 гена CYP17A1

Отрицательный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует об отсутствии нарушений в структуре гена CYP17A1, кодирующем P450c17 – фермент стероидогенеза надпочечников.

Положительный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует о нарушении функции фермента P450c17, кодируемого геном CYP17A1. Гомозиготное носительство полиморфизма предрасполагает к развитию генетически обусловленной гиперандрогении.

Обнаружение полиморфизма rs700518 гена CYP19A

Отрицательный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует об отсутствии нарушений в структуре гена CYP19A1, кодирующем ароматазу.

Положительный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует о нарушении функции фермента ароматазы, кодируемого геном CYP19A1. Гомозиготное носительство полиморфизма предрасполагает к развитию генетически обусловленной гиперандрогении.