Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов (Whole exome sequencing of a gene panel for hereditary forms of motor neuron disease)

Синонимы: Исследование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов по результатам полноэкзомного секвенирования

Study of gene panel for inherited forms of motor neuron disease using whole-exome sequencing data

Спинальная мышечная атрофия и ее генокопии

Боковой амиотрофический склероз и его генокопии

Спастическая параплегия и её генокопии

Другие наследственные заболевания, вовлекающие моторные нейроны.

Whole exome sequencing of a gene panel for hereditary forms of motor neuron disease.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое болезни двигательных нейронов?

Болезни двигательных нейронов (мотонейронов) представляют собой гетерогенную группу неврологических заболеваний, характеризующихся поражением верхнего и/или нижнего мотонейронов с последующим развитием соответствующей неврологической симптоматики. Поражение мотонейронов может наблюдаться:

• при паранеопластических состояниях;
• при инфекциях;
• при метаболических нарушениях;
• при токсическом воздействии;
• при аутоиммунных заболеваниях;

а также может быть генетически обусловленным.

Наиболее частыми генетическими причинами поражения мотонейронов являются:

• боковой амиотрофический склероз;
• спинальная мышечная атрофия;
• спастическая параплегия.

Спинальная мышечная атрофия и ее генокопии

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5q-СМА) представляет собой наследственное неуклонно прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, которое характеризуется дегенерацией нижних мотонейронов и проявляется проксимальной мышечной слабостью с поражением нижних конечностей в дебюте заболевания. Клинические проявления 5q-СМА могут сильно варьировать по степени тяжести от тяжелой мышечной атрофии с рождения до медленно прогрессирующей мышечной слабости и миодистрофии во взрослом возрасте.

К генокопиям СМА относятся:

• атипичные варианты СМА;
• дистальные наследственные моторные нейропатии;
• понтоцеребеллярная гипоплазия 1 типа;
• некоторые ганглиозидозы (болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа и GM2-ганглиозидоз вариант AB);
• синдром Вильсона-Тернера;
• LMNA-ассоциированная мышечная дистрофия;
• врожденный артрогрипоз с поражением передних рогов спинного мозга;
• синдром истощения митохондриальной ДНК 2 типа.

Боковой амиотрофический склероз и его генокопии

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. БАС является клинически и патогенетически гетерогенным заболеванием.

Выделяют следующие клинические формы заболевания:

1) классическую спинномозговую форму БАС с признаками поражения центрального и периферического мотонейрона в руках или ногах (шейно-грудная или пояснично-крестцовая локализация);

2) бульбарную форму БАС, манифестирующую нарушением речи и глотания, с последующим присоединением расстройств движения в конечностях;

3) первичный латеральный склероз, проявляющийся признаками поражения исключительно центрального мотонейрона;

4) прогрессирующую мышечную атрофию, когда наблюдаются симптомы поражения только периферического мотонейрона.

На данный момент этиопатогенез заболевания не до конца ясен, однако генетическая причина обнаруживается в 11-16% случаев спорадического и 62-68% семейного БАС. Выявлено более 50 генов, патогенные варианты в которых вызывают БАС.

Ювенильный боковой амиотрофический склероз – это вариант заболевания с дебютом в возрасте до 25 лет. Характерно вариабельное соотношение выраженности поражения центрального и периферического мотонейронов, а также более медленное прогрессирование заболевания, чем у взрослой формы БАС.

Боковой амиотрофический склероз с фронтотемпоральной (лобно-височной) деменцией. У 5-15% пациентов с БАС отмечаются признаки лобно-височной деменции (ЛВД). Степень выраженности когнитивных нарушений может варьировать в широких пределах. В более чем половине случаев когнитивные и/или поведенческие нарушения опережают развитие двигательных симптомов от нескольких месяцев до 3-7 лет.

Прогрессирующий бульбарный паралич – это тяжелое нейродегенеративное заболевание, вызывающее постепенно нарастающую слабость и атрофию мышц языка, глотки, гортани и лица из-за поражения IX, X, XII пар черепных нервов и их ядер, что ведет к нарушению глотания, дизартрии (смазанной речи), охриплости и гнусавости голоса. Заболевание, часто является частью БАС или наследственных синдромов. Прогрессирующий бульбарный паралич наблюдается:

• при синдроме Брауна-Виалетто-ван Лаера;
• при болезни Фацио-Лонде;
• при синдроме Оллгрова.

Другие генокопии БАС включают:

• миопатию с тельцами включений с ранним началом болезни Педжета и лобно-височной деменцией 2-го типа;
• наследственную моторно-сенсорную нейропатию (тип Окинава).

Спастическая параплегия и ее генокопии

Наследственная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля) – это группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. Выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. На сегодняшний день известно более 90 генетических форм наследственной спастической параплегии.

Спастический квадриплегический церебральный паралич – это наследственное неврологическое заболевание, которое относится к детским церебральным параличам (ДЦП). Квадриплегический ДЦП является самой тяжелой формой и характеризуется поражением всех четырех конечностей (квадрипарез), при этом руки страдают сильнее, чем ноги. Для данной формы характерно раннее формирование контрактур, деформация туловища и конечностей. У ребенка наблюдается очень мало произвольных движений. Почти в половине случаев двигательные расстройства сопровождаются патологией черепных нервов, ребенок давится пищей и плохо глотает. Наблюдается отставание в развитии.

Другие формы наследственной спастической параплегии включают:

• синдром Сильвера (спастическая параплегия с амиотрофией рук и ног);
• синдром Тройера (параплегия с симптомами задержки моторного и речевого развития, а также нарастающего спастического парапареза нижних конечностей);
• синдром MASA.

Другие наследственные заболевания, вовлекающие моторные нейроны

Группа включает несколько подразделов, классифицируемых по молекулярному патогенезу.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов». 

С какой целью выполняют исследование

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

Литература

1. Журкова Н. В. и др. GM2-ганглиозидоз, тип I (болезнь Тея-Сакса) в практике педиатра //Педиатрическая фармакология. – 2020. – Т. 17. – №. 6. – С. 529-535.
2. Клинические рекомендации. 5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия. МЗ РФ. – 2024.
3. Клинические рекомендации. Боковой амиотрофический склероз и другие болезни двигательного нейрона (БАС/БДН). МЗ РФ. – 2024.
4. Meyyazhagan A., Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: an update //International Journal of Molecular Sciences. – 2022. – Т. 23. – №. 3. – С. 1697.
5. Riva N. et al. Update on recent advances in amyotrophic lateral sclerosis //Journal of neurology. – 2024. – Т. 271. – №. 7. – С. 4693-4723.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов»:

• исследование показано при наличии неврологической картины поражения двигательных нейронов в случае, когда предполагается генетическая причина заболевания (спинальная мышечная атрофия, боковой амиотрофический склероз, спастическая параплегия и др.).
• обследование родственников пациента с доказанной генетической формой болезни двигательных нейронов.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов»

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.