Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных дисплазий соединительной ткани (Whole exome sequencing of gene panel for hereditary connective tissue disorders)

Синонимы: Синдром Элерса-Данло и его генокопии; Синдром Марфана и его генокопии; Синдром Луиса-Дитца и егогенокопии; Несовершенный остеогенез; Синдромальные наследственные заболевания аорты; Заболевания аорты при метаболических болезнях накопления; Эластолизис; Синдром Уэйла-Маркезани; Синдром Стиклера; Синдром Нунан.

Ehlers-Danlos syndrome and its genocopies; Marfan syndrome and its genocopies; Louis-Dietz syndrome and its genocopies; Osteogenesis imperfecta; Syndromic hereditary diseases of aorta; Diseases of the aorta in metabolic storage diseases; Elastolysis; Weil-Marchesani syndrome; Stickler syndrome; Noonan syndrome; Whole exome sequencing of gene panel for hereditary connective tissue disorders.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных дисплазий соединительной ткани»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое дисплазии соединительной ткани?

Дисплазии соединительной ткани – это генетически обусловленные состояния, характеризующиеся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящие к нарушению формообразования органов и систем.

К наследственным дисплазии соединительной ткани, обусловленными моногенными дефектами, относятся следующие болезни:

• синдром Элерса-Данло;
• синдром Марфана;
• синдром Луиса-Дитца;
• несовершенный остеогенез;
• эластолизис (cutis laxa);
• синдром Уэйла-Маркенази;
• синдром Стиклера;
• синдромальные наследственные заболевания аорты.

В симптомокомплекс данных состояний чаще всего входят:

• гипермобильность суставов;
• повышенная эластичность кожных покровов;
• различные скелетные аномалии;
• пороки развития сердечно-сосудистой системы;
• офтальмологические нарушения;
• специфические для отдельных заболеваний проявления.

Одним из наиболее серьезных осложнений данной группы заболеваний является аневризма и разрыв аорты.

Ниже приведены описания отдельных синдромов.

Синдром Элерса-Данло (СЭД) – это гетерогенная группа наследственных дисплазий соединительной ткани, включающая 13 типов заболевания. Классическая форма СЭД характеризуется чрезмерной подвижностью суставов, повышенной растяжимостью и хрупкостью кожи, стриями, грыжами, скелетно-мышечными нарушениями. Неклассические формы СЭД могут включать:

• разрывы сосудов;
• спонтанный разрыв сигмовидной кишки;
• разрыв матки при беременности;
• разрывы роговицы;
• аномалии клапанов сердца;
• мышечную гипотонию;
• контрактуры суставов;
• врожденный вывих шейки бедренной кости;
• искривление позвоночника и длинных трубчатых костей;
• периодонтит.

В данную группу заболеваний входят миопатия Бетлема 2 типа и синдром хрупкой роговицы.

Синдром Марфана и марфаноподобные заболевания – это группа наследственных дисплазий соединительной ткани, характеризующаяся тремя основными проявлениями: аневризма аорты, скелетные аномалии, патология органов зрения. Для этой группы больных характерны:

• длинные тонкие пальцы рук («паучьи пальцы»);
• длинные тонкие конечности;
• высокий рост;
• узкое лицо;
• аркообразное небо;
• килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки;
• аномалии позвоночника (сколиоз, кифоз);
• вывихи и подвывихи суставов;
• чрезмерная растяжимость кожи.

Патология органов зрения может включать миопию высокой степени, подвывих или эктопию хрусталика, отслойку сетчатки.

К марфаноподобным заболеваниям относят:

• синдром эктопии хрусталика;
• гомоцистинурию;
• врожденную контрактурную арахнодактилию;
• синдром артериальной извитости.

Синдром Луиса-Дитца (синдром Лойса-Дитца) – это наследственная дисплазия соединительной ткани, которая характеризуется тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы (аневризма и расслоение аорты и других артерий среднего и крупного калибра, генерализованная извитость артерий) в сочетании с различными аномалиями опорно-двигательной системы. Пациенты имеют марфаноподобный фенотип.

Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta) – это наследственная дисплазия соединительной ткани, которая характеризуется повышенной ломкостью костей, также возможны укорочение и искривление конечностей вследствие переломов, мышечные атрофии, «разболтанность» или контрактуры суставов, деформации позвоночника и грудной клетки.

Синдромальные и несиндромальные наследственные заболевания аорты

Несиндромальная семейная аневризма и расслоение грудной аорты (familial thoracic aortic aneurysm and dissection, fTAAD) характеризуется поражением грудной аорты, реже – брюшной аорты, артерий головного мозга, периферических артерий; при этом отсутствует поражение других органов и систем.

Синдромальные наследственные заболевания аорты характеризуются тяжелыми врожденными пороками развития сердечно-сосудистой системы в сочетании со скелетными и прочими аномалиями. Синдромальные наследственные заболевания аорты включают:

• прогероидный синдром Фонтейна;
• синдром Мейстера-Лойса;
• синдром Шпринцена-Голдберга;
• синдром DASS;
• аортопатию с двустворчатым аортальным клапаном.

Эластолизис (синдром дряблой кожи, cutis laxa) – это наследственная дисплазия соединительной ткани, ведущим проявлением которой является повышенная вялость и дряблость кожи.

Синдром Уэйла-Маркезани – это наследственная дисплазия соединительной ткани, которая характеризуется низким ростом, короткопалостью, тугоподвижностью суставов, утолщением кожи, аномалиями органов зрения и пороками сердца.

Синдром Стиклера – это наследственная дисплазия соединительной ткани, которая характеризуется черепно-лицевыми аномалиями, патологией глаз, дегенеративными заболеваниями суставов и нарушением слуха.

Заболевания аорты при метаболических болезнях накопления

Болезнь Помпе и болезнь Фабри относятся к наследственным лизосомным болезням накопления с широким спектром клинических проявлений, одним из которых может быть аневризма аорты.

Синдром Нунан – это наследственное мультисистемное заболевание из группы RAS-патий, которое характеризуется низким ростом, дисморфическими чертами лица, врожденными пороками сердца, кардиомиопатией и повышенным риском развития новообразований в детстве.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных дисплазий соединительной ткани». 

С какой целью выполняют исследование

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

Литература

1. Клинические рекомендации. Аневризмы грудной и торакоабдоминальной аорты. МЗ РФ. – 2025.
2. Клинические рекомендации. Болезнь Помпе. МЗ РФ. – 2025.
3. Клинические рекомендации. Болезнь Фабри. МЗ РФ. – 2024.
4. Мартынов А. И. и др. Дисплазии соединительной ткани [Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов] //Терапия. – 2018. – №. 6. – С. 10-58.
5. Николаева Е. А., Семячкина А. Н. Гено-фенотипическая характеристика синдрома Элерса-Данло, трудности идентификации типов заболевания и подходы к патогенетическому лечению //Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2021. – Т. 66. – №. 1. – С. 22-30.
6. Asta L. et al. Genetic basis, new diagnostic approaches, and updated therapeutic strategies of the syndromic aortic diseases: Marfan, Loeys–Dietz, and vascular Ehlers–Danlos syndrome //International Journal of Environmental Research and Public Health. – 2023. – Т. 20. – №. 16. – С. 6615.
7. Beyens A. et al. Cutis laxa: a comprehensive overview of clinical characteristics and pathophysiology //Clinical Genetics. – 2021. – Т. 99. – №. 1. – С. 53-66.
8. Deguchi M. et al. Current overview of osteogenesis imperfecta //Medicina. – 2021. – Т. 57. – №. 5. – С. 464.
9. Gouda P. et al. Clinical features and complications of Loeys-Dietz syndrome: A systematic review //International Journal of Cardiology. – 2022. – Т. 362. – С. 158-167.
10. Ostberg N. P. et al. The genetics of thoracic aortic aneurysms and dissection: a clinical perspective //Biomolecules. – 2020. – Т. 10. – №. 2. – С. 182.
11. Yart A., Edouard T. Noonan syndrome: an update on growth and development //Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. – 2018. – Т. 25. – №. 1. – С. 67-73.
12. Zeigler S. M., Sloan B., Jones J. A. Pathophysiology and pathogenesis of Marfan syndrome //Progress in heritable soft connective tissue diseases. – 2021. – С. 185-206.
13. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных дисплазий соединительной ткани»:

• подозрение на наличие дисплазии соединительной ткани (синдром Элерса-Данло и его генокопии, синдром Марфана и его генокопии, синдром Луиса-Дитца и его генокопии, несовершенный остеогенез, синдромальные наследственные заболевания аорты, эластолизис, синдром Уэйла-Маркезани, синдром Стиклера, синдром Нунан);
• обследование кровных родственников пациента с доказанной генетической формой дисплазии соединительной ткани.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов наследственных дисплазий соединительной ткани»

Возможные варианты результата: ПОЛОЖИТЕЛЬНО, ОТРИЦАТЕЛЬНО, СОМНИТЕЛЬНО, или ОБНАРУЖЕНО, НЕ ОБНАРУЖЕНО и пр.

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.