Полноэкзомное секвенирование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий (Whole exome sequencing of a gene panel for isolated monogenic epilepsy and hereditary metabolic epilepsies)

Синонимы: Исследование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий по результатам полноэкзомного секвенирования

Study of gene panel of isolated monogenic epilepsy and hereditary metabolic epilepsies based on the results of whole exome sequencing

Полноэкзомное секвенирование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий

Эпилептические младенческие энцефалопатии и их генокопии

Миоклонус-эпилепсии детского и юношеского возраста и их генокопии

Генерализованные эпилепсии с фебрильными судорогами плюс

Доброкачественные фебрильные судороги височных и лобных эпилепсий

Эпилепсии, ассоциированные с пороками развития мозга; Метаболические эпилепсии

Эпилепсии в составе синдромальных заболеваний

Генетическое заключение

Whole exome sequencing of a gene panel for isolated monogenic epilepsy and hereditary metabolic epilepsies.

Краткое описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий»

Что такое полноэкзомное секвенирование?

Полноэкзомное секвенирование – это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет:

• однонуклеотидные замены (SNV);
• малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н.;
• некоторые вариации числа копий (CNV).

Когда исследование затруднено

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся:

• структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации);
• полиплоидии;
• анеуплоидии;
• варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов;
• варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога;
• варианты в GC-богатых участках;
• варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга;
• эпигенетические варианты.

Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Что такое эпилепсия?

Эпилепсия – это хроническое полиэтиологическое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными эпилептическими приступами, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождающееся различными патологическими двигательными, чувствительными, психическими, вегетативными феноменами, иногда – выключением сознания. Кроме того, при эпилепсии могут наблюдаться вторичные когнитивные и психические нарушения.

По причине возникновения эпилепсии подразделяются на несколько категорий:

• генетические;
• структурные;
• метаболические;
• инфекционные;
• иммунные;
• в ряде случаев может быть сочетание нескольких факторов.

Определение причины эпилепсии зачастую играет решающую роль в выборе тактики лечения.

Моногенные эпилепсии – это группа эпилептических расстройств, при которых в каждом случае определяется причинная взаимосвязь с определенным геном, при этом эпилептические приступы являются доминирующим, но не единственным проявлением заболевания: нередко наблюдаются сопутствующие расстройства, чаще всего когнитивные.

Изолированные моногенные эпилепсии, согласно различным источникам, могут включать:

• эпилептические энцефалопатии («классические» эпилептические энцефалопатии и эволюционные/эпилептические энцефалопатии);
• миоклонус-эпилепсии;
• генерализованные эпилепсии с фебрильными судорогами плюс;
• некоторые формы фокальных эпилепсий;
• доброкачественные семейные неонатальные и младенческие судороги.

Эпилептическая энцефалопатия – это группа психоневрологических расстройств, которые характеризуются наличием эпилептических приступов и эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и сопровождаются развитием стойких выраженных когнитивных и поведенческих нарушений, а также неврологического дефицита.

Для генетически обусловленных эпилептических энцефалопатий характерно:

• начало приступов в первые 1,5 года жизни;
• задержка развития;
• сочетание эпилепсии и двигательных нарушений (дистония, дискинезии).

Выделяют классические эпилептические энцефалопатии (синдром Отахара, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, синдром Драве, синдром Ландау-Клеффнера и др.) и эволюционные и эпилептические энцефалопатии (энцефалопатии развития и эпилептические энцефалопатии), ассоциированные с патогенными вариантами в генах, участвующих в нейроонтогенезе (развитии головного мозга).

Миоклонические эпилепсии – это формы эпилепсии, при которых миоклонии (внезапные, отрывистые, непроизвольные сокращения одной или нескольких мышц) являются единственным или преобладающим типом приступов.

Идиопатические генерализованные эпилепсии

Идиопатическая эпилепсия – это термин, применяющийся для обозначения эпилепсии с первично генерализованными приступами, наличием симметричных синхронных эпилептических паттернов на ЭЭГ и отсутствием значимых изменений психики и неврологического статуса. Генерализованная эпилепсия – это форма эпилепсии, характеризующаяся исключительно или первично генерализованными эпилептическими приступами. Согласно классификации эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги (ILAE) 2022 г., идиопатическая генерализованная эпилепсия включает четыре синдрома:

• детская абсансная эпилепсия;
• юношеская абсансная эпилепсия;
• юношеская миоклоническая эпилепсия;
• эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами (некоторые из этих форм могут трансформироваться одна в другую с течением времени).

Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+) – это генетически гетерогенная группа заболеваний, при которых фебрильные приступы могут сочетаться с различными типами афебрильных эпилептических приступов. При данной форме могут быть:

• типичные (простые) фебрильные судороги;
• атипичные (сложные) фебрильные судороги;
• фебрильные судороги плюс (характеризуются сочетанием фебрильных приступов с другими эпилептическими приступами);
• атипичные приступы.

Фокальная (локализованная, парциальная) эпилепсия – это эпилепсия с одним или несколькими фокусами, а также эпилепсии с вовлечением одного полушария головного мозга. В данную группу входят:

• ночная лобная эпилепсия (гиперкинетическая эпилепсия, связанная со сном);
• семейная височная эпилепсия (фокальная эпилепсия со слуховыми симптомами);
• семейная фокальная эпилепсия с вариабельными очагами.

Доброкачественные семейные неонатальные судороги характеризуется началом приступов с 4-7-го дня жизни, прекращением приступов после 4-6-го месяца (чаще к 6 неделе) жизни; у отдельных пациентов они длятся дольше. Развитие детей обычно не страдает.

Доброкачественные семейные младенческие судороги (возрастзависимая семейная эпилепсия младенческого возраста) характеризуется началом приступов в младенческом возрасте (от 3 до 20 месяцев с пиком в 6 месяцев). Они могут быть частыми и плохо поддаются лечению, но затем спонтанно проходят (как правило, в течение 1 года с момента начала). Развитие ребенка обычно не страдает, неврологический статус нормальный.

Эпилепсии, ассоциированные с пороками развития головного мозга

Пороки развития головного мозга являются одной из частых причин возникновения эпилепсии в детском возрасте (75-80% случаев). Помимо эпилепсии, клиническими проявлениями пороков развития головного мозга могут быть интеллектуальный, когнитивный, поведенческий и неврологический дефицит. Данная группа заболеваний включает гетеротопии серого вещества головного мозга, лиссэнцефалии, шизэнцефалии и другие заболевания (см. таблицу).

Метаболическая эпилепсия – это разновидность генетически обусловленной эпилепсии, возникшей в результате нарушения метаболизма витаминов, электролитов, углеводов, липидов, органических кислот и других соединений. Данная группа заболеваний включает:

• нейрональный цероидный липофусциноз;
• витамин B6-зависимую эпилепсию с ранним началом;
• синдром Кулена-де Фриза;
• метилмалоновую ацидурию;
• другие заболевания (см. таблицу).

Эпилепсии в составе других синдромальных заболеваний

Под синдромальными понимают формы эпилепсии, представляющие собой генетически-обусловленные синдромы при которых помимо эпилептических проявлений выявляются другие (как правило, многочисленные) нарушения развития (см. таблицу).

Неэпилептические пароксизмальные состояния

Пароксизмальные состояния – это кратковременные, внезапно возникающие и резко прекращающиеся приступы, склонные к повторному появлению. По своим клиническим проявлениям неэпилептические пароксизмы очень похожи на эпилептические – они могут проявляться нарушением сознания (или отсутствием нарушения сознания), падением, фокальным и генерализованным повышением мышечного тонуса и другими симптомами и требуют дифференциальной диагностики с эпилепсией. К неэпилептическим пароксизмальным состояниям с генетически доказанной причиной относят:

• гиперэплексию;
• пароксизмальные дискинезии;
• нарколепсию.

Семейная гемиплегическая мигрень

Мигрень является хроническим пароксизмальным заболеванием, для которого характерны приступы головной боли, обычно односторонней и пульсирующей, сопровождающейся тошнотой, рвотой, повышенной чувствительностью к свету и звуку. Гемиплегическая мигрень – это редкий вариант мигрени с аурой. Клиническая картина включает двигательные расстройства (гемипарез или гемиплегию) наряду с симптомами мигрени с типичной аурой.

Полный список исследуемых заболеваний, включенных в панель, представлен в таблице.

* Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.

** Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом.

Подробное описание заболеваний, включенных в панель, представлено на странице Полное описание исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий». 

Выполнение полноэкзомного секвенирования целесообразно:

• когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически детерминированных заболеваний;
• когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико;
• когда другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.

Литература

1. Блинов Д. В. и др. Классификация эпилептических приступов Международной Противоэпилептической Лиги: обновление 2025 года //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2025. – Т. 17. – №. 2. – С. 122-141.
2. Блинов Д. В. Эпилептические синдромы: определение и классификация Международной Противоэпилептической Лиги 2022 года //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2022. – Т. 14. – №. 2. – С. 101-182.
3. Клинические рекомендации. Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей. МЗ РФ. – 2022.
4. Котов А. С., Фирсов К. В. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные расстройства у детей и подростков //Москва: МИА. – 2023. – Т. 456.
5. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Показания для анализа «Полноэкзомное секвенирование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий»:

• различные формы эпилепсий, судорог и неэпилептических пароксизмальных расстройств у детей и взрослых в том случае, когда предполагается наличие генетической/наследственной/семейной формы заболевания;
• обследование кровных родственников пациента с доказанной генетической формой эпилепсии.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: нет.

Референсные значения: нет.

Формат представления результата

Качественный (указывается для каждого параметра, если их несколько).

Интерпретация результатов исследования «Полноэкзомное секвенирование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий»

Информация по интерпретации предоставляется на отдельном бланке.