Определение экспрессии белка PD-L1 в ткани опухоли методом ИГХ c использованием антител к PD-L1 клон SP142 (Ventana). (PD-L1 expression in tumor tissue by IHC using PD-L1 clone SP142 (Ventana) antibodies)

Иммуногистохимическое исследование операционного и биопсийного материала для качественного определения экспрессии белка PD-L1 в ткани первичной и метастатической опухоли для назначения иммунной терапии. 

Основными методами лечения в онкологии до определенного исторического момента являлись хирургический, цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия. В настоящее время четко определена эффективность и сфера применения каждого из этих методов лечения при конкретных онкозаболеваниях. К сожалению, данные традиционные методы лечения имеют конечный предел эффективности и не решают проблему лечения онкологических заболеваний в целом. 

Фундаментальные достижения иммунологии за последние десятилетия привели к созданию и быстрому внедрению в клиническую практику принципиально новых подходов и методов терапии – иммунотерапии онкологических заболеваний препаратами на основе антител, прицельно действующих на иммунную систему. Современные разработки в иммунотерапии дают надежду онкологическим пациентам с тяжелыми (трудно) курабельными формами некоторых новообразований легких, молочной железы, желудка, меланомы. В отличие от химиотерапии, при применении которой ингибируется клеточное деление быстрорастущих опухолевых клеток, и таргетной терапии, воздействующей на различные молекулярные мишени на опухолевых клетках, подобные иммуноонкологические препараты избирательно воздействуют на компоненты иммунной системы, представляющие собой точки иммунного контроля и в норме отвечающие за регулирование работы иммунной системы, что увеличивает ее естественную способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки [5]. 

Применение таких иммуноонкологических препаратов как ингибиторы пути PD1/PDL1: пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, в настоящее время активно используется в мировой практике и разрешено для применения в РФ в алгоритмах лечения определенных когорт пациентов при ряде онкологических заболеваний (немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), меланоме, аденокарциноме желудка и пищеводно-желудочного перехода, уротелиальной карциноме, раке шейки матки), позволяя существенно увеличить выживаемость. 

PD1 (Programmed cell death protein 1 - белок программированной клеточной смерти, CD279) — мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, отвечающих за клеточную дифференцировку иммунных клеток. PD1 экспрессируется как рецептор ингибиторного типа на поверхности активированных иммунных клеток, участвуя в норме в механизмах формирования аутотолерантности. Высокая экспрессия этого белка отмечена и на опухоль-инфильтрирующих лимфоидных клетках в различных злокачественных опухолях, таких как: меланома, почечно-клеточный рак, немелкоклеточный рак легкого [19], опухоли желудочно-кишечного тракта и др. [12, 13, 20]. 

PD-L1 и PD-L2 – два лиганда рецептора PD1 [21], которые экспрессируются в основном на антиген-презентирующих клетках иммунной системы, но также и на опухолевых клетках. Первый лиганд белка программируемой смерти клеток (PD-L1), также известен, как кластер дифференциации 274 (CD274) или B7 гомолог 1 (B7-H1) - блокирует избыточную активацию эффекторных Т-лимфоцитов путём взаимодействия с рецептором PD-1. Установлено, что повышение экспрессии белка PD-L1 позволяет клеткам рака избежать иммунного ответа организма. Высокая экспрессия PD-L1 связана с высокой агрессивностью опухолей и ростом риска летального исхода в 4,5 раза. Взаимодействие PD-1/PD-L1 приводит к уменьшению пролиферации клеток, несущих PD-1, снижению выработки ими цитокинов и цитолитической активности, индуцирует апоптоз (программированную смерть) Т-лимфоцитов, что способствует «иммунному утомлению» - функциональной инактивации или истощению Т-клеток, а вследствие этого - подавлению антиопухолевой иммунной реакции и уничтожения опухолевых клеток. 

Именно поэтому новой вехой в развитии онкологических препаратов стало появление ингибиторов PD-L1, которые в клинических испытаниях показали хорошие результаты. Большинство из этих исследований показывают, что у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями развивается бóльший ответ на терапию, чем у PD-L1-негативных [20]. Проведенные клинические исследования указывают на то, что уровень экспрессии молекулы PD-L1 опухолевыми клетками и клетками опухолевого микроокружения является потенциальным биомаркером прогнозирования течения злокачественных новообразований [22]. Уровень экспрессии PD-L1 может служить предиктором эффективности применения препаратов анти-PD1/-PD-L1 терапии.

• Операционный и биопсийный материал (образцы ткани первичной или метастатической опухоли), фиксированный в 10% забуференном нейтральном растворе формалина. 
• Архивные парафиновые блоки операционного и биопсийного материала (образцы ткани первичной или метастатической опухоли) сроком хранения не более 5 лет.

1. Schütz F, Stefanovic S, Mayer L, von Au A, Domschke C, Sohn C. PD-1/PD-L1 pathway in breast cancer. Oncol Res Treat. 2017;40(5):294-297. doi.org 
2. Emens L, Loi S, Rugo H, Schneeweiss A, Diéras V, Iwata H, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2019;79(4 Suppl.): Abstracts: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018. 
3. Колядина И.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.A., Поддубная И.В. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018;80(6):62-67. 
4. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Е., Раскин Г.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Франк Г.А., Румянцев А.А., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины. Злокачественные опухоли. 2019;9(1):10-15. doi.org 
5. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Э., Савелов Н.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Раскин Г.А., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Румянцев А.А., Франк Г.А., Имянитов Е.Н., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Сравнение иммуногистохимических тестов в рамках исследования CLOVER Российского общества клинической онкологии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):25-31. doi.org. 
6. Смирнова О.В., Борисов В.Е., Генс Г.П. Эволюция представлений о тройном негативном раке молочной железы: от биологии опухоли к современному лекарственному лечению. Злокачественные опухоли. 2017;(1):5-17. doi.org. 
7. Евтеев Ф.А., Родионов Е.О., Миллер С.В., Тузиков С.А., Фролова И.Г. Персонализированный подход к адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого на основании молекулярно-генетических маркеров химиочувствительности. 
8. FDA approves pembrolizumab for advanced cervical cancer with disease progression during or after chemotherapy. U.S. Food and Drug Administration. 
9. Jason M. Broderick. FDA Approves Pembrolizumab for PD-L1+ Cervical Cancer. OncLive. Published: Jun 12, 2018.
10. Arthur N. Brodsky. First Checkpoint Immunotherapy Approved for Advanced Cervical Cancer. Cancer Research Institute. Published: June 13, 2018. 
11. Reichert JM. Antibodies to watch in 2015. MAbs. 2015;7(1):1–8. doi: 10.4161/19420862.2015. 988944. 
12. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. — 2015. — Т.17. — №5 — С. 395– 406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395–406. (In Russ).] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-395- 406. 
13. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011;471(7338):377– 381. doi: 10.1038/nature09754. 
14. Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849–3859. doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-15-1912. 
15. Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49– 63. doi: 10.1146/annurev-med-011514-023121. 
16. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(8):2947–2953. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469. 
17. www.niioncologii.ru 
18. www.oncology.ru
19. FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%) BMS [news release]. FDA; May 15, 2020. https://bit.ly/3cwvlo2. Accessed May 15, 2020. 
20. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4–17. doi: 10.1016/j. molimm.2015.02.009. 
21. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumorassociated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793–800. doi: 10.1038/nm730. 
22. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111–122. doi: 10.1016/j. immuni.2007.05.016.

1. Schütz F, Stefanovic S, Mayer L, von Au A, Domschke C, Sohn C. PD-1/PD-L1 pathway in breast cancer. Oncol Res Treat. 2017;40(5):294-297. doi.org 
2. Emens L, Loi S, Rugo H, Schneeweiss A, Diéras V, Iwata H, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2019;79(4 Suppl.): Abstracts: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018. 
3. Колядина И.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.A., Поддубная И.В. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018;80(6):62-67. 
4. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Е., Раскин Г.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Франк Г.А., Румянцев А.А., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины. Злокачественные опухоли. 2019;9(1):10-15. doi.org 
5. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Э., Савелов Н.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Раскин Г.А., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Румянцев А.А., Франк Г.А., Имянитов Е.Н., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Сравнение иммуногистохимических тестов в рамках исследования CLOVER Российского общества клинической онкологии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):25-31. doi.org. 
6. Смирнова О.В., Борисов В.Е., Генс Г.П. Эволюция представлений о тройном негативном раке молочной железы: от биологии опухоли к современному лекарственному лечению. Злокачественные опухоли. 2017;(1):5-17. doi.org. 
7. Евтеев Ф.А., Родионов Е.О., Миллер С.В., Тузиков С.А., Фролова И.Г. Персонализированный подход к адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого на основании молекулярно-генетических маркеров химиочувствительности. 
8. FDA approves pembrolizumab for advanced cervical cancer with disease progression during or after chemotherapy. U.S. Food and Drug Administration. 
9. Jason M. Broderick. FDA Approves Pembrolizumab for PD-L1+ Cervical Cancer. OncLive. Published: Jun 12, 2018.
10. Arthur N. Brodsky. First Checkpoint Immunotherapy Approved for Advanced Cervical Cancer. Cancer Research Institute. Published: June 13, 2018. 
11. Reichert JM. Antibodies to watch in 2015. MAbs. 2015;7(1):1–8. doi: 10.4161/19420862.2015. 988944. 
12. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. — 2015. — Т.17. — №5 — С. 395– 406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395–406. (In Russ).] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-395- 406. 
13. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011;471(7338):377– 381. doi: 10.1038/nature09754. 
14. Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849–3859. doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-15-1912. 
15. Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49– 63. doi: 10.1146/annurev-med-011514-023121. 
16. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(8):2947–2953. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469. 
17. www.niioncologii.ru 
18. www.oncology.ru
19. FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%) BMS [news release]. FDA; May 15, 2020. https://bit.ly/3cwvlo2. Accessed May 15, 2020. 
20. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4–17. doi: 10.1016/j. molimm.2015.02.009. 
21. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumorassociated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793–800. doi: 10.1038/nm730. 
22. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111–122. doi: 10.1016/j. immuni.2007.05.016.

Иммуногистохимическое исследование PD-L1 IHC SP142 (Ventana) показано для применения в качестве вспомогательного средства с целью отбора пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), уротелиальной карциномой и тройным негативным раком молочной железы для лечения препаратом атезолизумаб.

1. Schütz F, Stefanovic S, Mayer L, von Au A, Domschke C, Sohn C. PD-1/PD-L1 pathway in breast cancer. Oncol Res Treat. 2017;40(5):294-297. doi.org 
2. Emens L, Loi S, Rugo H, Schneeweiss A, Diéras V, Iwata H, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2019;79(4 Suppl.): Abstracts: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018. 
3. Колядина И.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.A., Поддубная И.В. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018;80(6):62-67. 
4. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Е., Раскин Г.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Франк Г.А., Румянцев А.А., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины. Злокачественные опухоли. 2019;9(1):10-15. doi.org 
5. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Э., Савелов Н.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Раскин Г.А., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Румянцев А.А., Франк Г.А., Имянитов Е.Н., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Сравнение иммуногистохимических тестов в рамках исследования CLOVER Российского общества клинической онкологии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):25-31. doi.org. 
6. Смирнова О.В., Борисов В.Е., Генс Г.П. Эволюция представлений о тройном негативном раке молочной железы: от биологии опухоли к современному лекарственному лечению. Злокачественные опухоли. 2017;(1):5-17. doi.org. 
7. Евтеев Ф.А., Родионов Е.О., Миллер С.В., Тузиков С.А., Фролова И.Г. Персонализированный подход к адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого на основании молекулярно-генетических маркеров химиочувствительности. 
8. FDA approves pembrolizumab for advanced cervical cancer with disease progression during or after chemotherapy. U.S. Food and Drug Administration. 
9. Jason M. Broderick. FDA Approves Pembrolizumab for PD-L1+ Cervical Cancer. OncLive. Published: Jun 12, 2018.
10. Arthur N. Brodsky. First Checkpoint Immunotherapy Approved for Advanced Cervical Cancer. Cancer Research Institute. Published: June 13, 2018. 
11. Reichert JM. Antibodies to watch in 2015. MAbs. 2015;7(1):1–8. doi: 10.4161/19420862.2015. 988944. 
12. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. — 2015. — Т.17. — №5 — С. 395– 406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395–406. (In Russ).] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-395- 406. 
13. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011;471(7338):377– 381. doi: 10.1038/nature09754. 
14. Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849–3859. doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-15-1912. 
15. Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49– 63. doi: 10.1146/annurev-med-011514-023121. 
16. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(8):2947–2953. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469. 
17. www.niioncologii.ru 
18. www.oncology.ru
19. FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%) BMS [news release]. FDA; May 15, 2020. https://bit.ly/3cwvlo2. Accessed May 15, 2020. 
20. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4–17. doi: 10.1016/j. molimm.2015.02.009. 
21. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumorassociated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793–800. doi: 10.1038/nm730. 
22. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111–122. doi: 10.1016/j. immuni.2007.05.016.

Форма выдачи результата. 

1. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование операционного и биопсийного материала с морфологическим описанием согласно гистологической классификации ВОЗ и описанием определения экспрессии белка PD-L1 с помощью балльной оценки доли опухоли (БДО) — процента жизнеспособных опухолевых клеток с частичным или полным мембранным окрашиванием любой интенсивности от общего количества опухолевых клеток (TPS – Tumor Proportion Score), результат выражается в процентах (%) от 0 до 100. Метод оценки используется для НМРЛ.  
2. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование операционного и биопсийного материала с морфологическим описанием согласно гистологической классификации ВОЗ и описанием определения экспрессии белка PD-L1 с помощью балльной оценки доли опухоли (БДО) — доли жизнеспособных опухолевых клеток, лимфоцитов, макрофагов с частичным или полным мембранным окрашиванием любой интенсивности от общего количества (СPS – Combined Positive Score), результат выражается в процентах (%) от 0 до 100. Метод оценки используется для уротелиального рака, рака шейки матки, рака желудка и пищеводно-желудочного перехода.

1. Schütz F, Stefanovic S, Mayer L, von Au A, Domschke C, Sohn C. PD-1/PD-L1 pathway in breast cancer. Oncol Res Treat. 2017;40(5):294-297. doi.org 
2. Emens L, Loi S, Rugo H, Schneeweiss A, Diéras V, Iwata H, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2019;79(4 Suppl.): Abstracts: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018. 
3. Колядина И.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.A., Поддубная И.В. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018;80(6):62-67. 
4. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Е., Раскин Г.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Франк Г.А., Румянцев А.А., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины. Злокачественные опухоли. 2019;9(1):10-15. doi.org 
5. Завалишина Л.Э., Повилайтите П.Э., Савелов Н.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.В., Раскин Г.А., Харитонова Е.А., Пугач И.М., Румянцев А.А., Франк Г.А., Имянитов Е.Н., Тимофеев И.В., Тюляндин С.А. Сравнение иммуногистохимических тестов в рамках исследования CLOVER Российского общества клинической онкологии. Злокачественные опухоли. 2019;9(4):25-31. doi.org. 
6. Смирнова О.В., Борисов В.Е., Генс Г.П. Эволюция представлений о тройном негативном раке молочной железы: от биологии опухоли к современному лекарственному лечению. Злокачественные опухоли. 2017;(1):5-17. doi.org. 
7. Евтеев Ф.А., Родионов Е.О., Миллер С.В., Тузиков С.А., Фролова И.Г. Персонализированный подход к адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого на основании молекулярно-генетических маркеров химиочувствительности. 
8. FDA approves pembrolizumab for advanced cervical cancer with disease progression during or after chemotherapy. U.S. Food and Drug Administration. 
9. Jason M. Broderick. FDA Approves Pembrolizumab for PD-L1+ Cervical Cancer. OncLive. Published: Jun 12, 2018.
10. Arthur N. Brodsky. First Checkpoint Immunotherapy Approved for Advanced Cervical Cancer. Cancer Research Institute. Published: June 13, 2018. 
11. Reichert JM. Antibodies to watch in 2015. MAbs. 2015;7(1):1–8. doi: 10.4161/19420862.2015. 988944. 
12. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. — 2015. — Т.17. — №5 — С. 395– 406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395–406. (In Russ).] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-395- 406. 
13. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011;471(7338):377– 381. doi: 10.1038/nature09754. 
14. Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849–3859. doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-15-1912. 
15. Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49– 63. doi: 10.1146/annurev-med-011514-023121. 
16. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(8):2947–2953. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469. 
17. www.niioncologii.ru 
18. www.oncology.ru
19. FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%) BMS [news release]. FDA; May 15, 2020. https://bit.ly/3cwvlo2. Accessed May 15, 2020. 
20. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4–17. doi: 10.1016/j. molimm.2015.02.009. 
21. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumorassociated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793–800. doi: 10.1038/nm730. 
22. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111–122. doi: 10.1016/j. immuni.2007.05.016.